双苯并咪唑类阴离子转运体的合成、阴离子跨膜转运及抗肿瘤活性
发布时间：2020-05-31 11:40
【摘要】：细胞内外正常的阴离子浓度动态平衡是细胞维持正常形态和功能的基础。能够促进阴离子跨膜转运的有机小分子化合物即阴离子转运体,因可紊乱细胞内外正常的阴离子,特别是氯离子浓度动态平衡以诱导细胞凋亡,具有发展成为一类新型抗肿瘤药物的良好前景。虽然目前已有一些阴离子转运体表现出优异的抗肿瘤活性,但是阴离子转运体的抗肿瘤活性与离子转运活性之间的相关性尚不十分清晰,而且阴离子转运体的抗肿瘤作用机制研究还处于相对早期阶段。因此,为了初步阐明这些问题以及推动阴离子转运体在抗肿瘤药物研发领域中的应用,本论文设计合成了一系列双苯并咪唑类阴离子转运体,并详细研究了其在脂质体模型和细胞上的阴离子转运、肿瘤细胞增殖抑制活性以及可能的作用机制。本论文共分为三章。第一章对近十年来阴离子转运体在细胞上的阴离子转运与抗肿瘤活性的研究现状进行了总结,并归纳了阴离子转运活性的优化策略,简述了本论文课题的设计思路和研究意义。第二章详细测试了本课题组已合成的1,3-双(2-苯并咪唑基)苯及其衍生物的抗肿瘤活性及可能的作用机制,以期初步阐明该类化合物的抗肿瘤活性与其阴离子转运活性之间的相关性。MTT法测试表明,这些化合物的大部分都具有较好的肿瘤抑制活性。构效关系分析表明只有当两个苯并咪唑单元处于间位且保留其-NH时才具有抗肿瘤活性。以1,3-双(2-苯并咪唑基)苯,1,3-双[2-(5-三氟甲基-苯并咪唑基)]苯,1,3-双[2-(5-三氟甲基-苯并咪唑基)]-5-硝基苯和1,3-双[2-(5-三氟甲基-苯并咪唑基)]-5-甲氧基苯为例,基于HeLa细胞的MQAE和吖啶橙细胞染色实验结果表明,这些化合物能够引起细胞内氯离子浓度升高和碱化溶酶体,而且在细胞上的离子转运活性与脂质体模型上的离子转运活性相一致。此外,细胞外液的氯离子可明显增强这些化合物对肿瘤细胞的抑制活性,表明氯离子在细胞毒性中起着较重要的作用。细胞核染色质的固缩及线粒体膜电位的下降表明,这些化合物可能是通过细胞凋亡机制发挥抗肿瘤活性的。第三章设计合成了一系列氟原子取代的1,3-双(2-苯并咪唑基)苯衍生物,以优化阴离子转运和抗肿瘤活性。结果发现,在中间苯环上引入氟原子不仅能提高这些衍生物的氯离子转运活性,还能明显提高其抗肿瘤增殖活性;苯并咪唑单元上的氟原子总数能显著提高氯离子转运活性,但对抗肿瘤活性的影响不大。虽然苯并咪唑单元上的氟原子位置对氯离子转运活性影响不大,但是当苯并咪唑单元上有不超过2个氟原子时,氟原子在苯并咪唑单元上的4位或7位取代时细胞毒性较弱。另外,基于HeLa细胞上的MQAE和吖啶橙细胞染色实验结果表明,1,3-双[2-(4,5,6,7-四氟-苯并咪唑基)]-5-氟苯不仅能够紊乱细胞内外的氯离子平衡,还能碱化溶酶体。细胞核染色质的固缩及线粒体膜电位的下降表明该化合物的抗肿瘤机制可能为凋亡。综上所述,本研究发现了双苯并咪唑类阴离子转运体通过紊乱阴离子平衡发挥抗肿瘤作用,并采用氟原子修饰的策略优化了 1,3-双(2-苯并咪唑基)苯的离子转运活性和抗肿瘤活性,初步阐明了氟原子修饰对阴离子转运体的阴离子转运活性和抗肿瘤活性的影响。这些结果可望为通过紊乱阴离子动态平衡而发挥药理活性的新型抗肿瘤小分子药物的合理设计提供一定的参考。
【图文】：
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本文编号：2689802
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