荜拔酰胺衍生物的设计合成及胰腺癌放疗增敏作用研究

发布时间：2020-06-02 20:51

【摘要】：荜拔酰胺是从植物荜拔中提取的一种具有多种药理活性的天然生物碱,自2011年Nature报道其选择性抗肿瘤活性以来引起了学术界广泛研究。但荜拔酰胺溶解度低、作用机制不明确,亟待药物化学研究对其进行结构优化,开展作用机制研究。本课题组早期研究确定了荜拔酰胺的主要活性位点,荜拔酰胺分子结构中含有两个迈克尔受体结构,其中C2=C3双键是荜拔酰胺发挥抗肿瘤活性的关键位点,而C7=C8双键对维持荜拔酰胺的抗肿瘤活性也具有重要作用。此外,在C2=C3双键中引入卤素原子可以大大提高荜拔酰胺的生物活性。研究发现荜拔酰胺苯环上三个甲氧基不是维持生物活性的关键结构,表明荜拔酰胺的苯环处具有较大结构改造空间,可能改善化合物理化性质、增强化合物的抗肿瘤活性。本论文分别在荜拔酰胺苯环的不同位置引入取代基团,设计合成出38个化合物。体外抗肿瘤活性研究获得15个高活性荜拔酰胺衍生物,初步阐明荜拔酰胺苯环的构效关系:1)苯环对位取代衍生物抗肿瘤活性最好,间位取代次之,邻位取代最弱;2)苯环上引入迈克尔受体可增强抗肿瘤活性;3)苯环上引入小极性基团时活性优于极性较大基团的衍生物。在荜拔酰胺衍生物胰腺癌放疗增敏研究中,筛选出高增敏比化合物8c和8d。作用机制研究显示,8c和8d联合放疗能够显著升高细胞ROS水平,上调Nrf2和p53蛋白表达量,造成DNA损伤和细胞G_2/M期阻滞,进而促进细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖。
【学位授予单位】：宁夏医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R96

【参考文献】