某医院地高辛TDM结果分析及米力农对地高辛在大鼠体内药代动力学的影响

发布时间：2020-06-05 18:16

【摘要】：目的对某医院住院患者进行地高辛治疗药物监测(TDM)结果分析,同时探究米力农(MR)在大鼠体内对地高辛(DIG)药代动力学的影响,为临床合理使用DIG提供参考。方法1.某医院住院患者地高辛TDM结果分析采用回顾性分析方法,根据纳入和排除标准选择2015年1月至2018年12月某医院监测DIG血药浓度的住院患者作为研究对象,查阅患者病历资料,收集基本信息、疾病状况、生化检查结果、合并用药等信息,分析和评价患者的性别、年龄、体重、肝脏功能、肾脏功能及心脏功能、合并用药等因素与DIG血药浓度之间的关系。利用Excel2007和SPSS 17.0进行数据整理和统计分析。2.MR对DIG在大鼠体内药代动力学的影响(1)将16只健康SD大鼠随机分为2组(DIG组和DIG+MR组,每组各8只),单剂量给药。DIG+MR组:先尾静脉注射MR(0.5mg·kg~(-1))溶液,随之灌胃给予DIG(0.05mg·kg~(-1))0.5%CMC-Na混悬溶液;DIG组:先尾静脉注射相应体积的0.9%氯化钠注射液,再灌胃给予DIG(0.05mg·kg~(-1))0.5%CMC-Na混悬溶液。分别于给药前和给药后的0.167、0.33、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h从眼眶采集血样,将其储存在抗凝的离心管中,于8000 r·min~(-1)离心10 min后取全部上清液,并保存在-80℃冰箱,备用。(2)建立高相液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法对大鼠血浆中的DIG进行定量分析,用甲基叔丁基醚(MTBE)液-液萃取血浆样品中的DIG;流动相由乙腈-10mmoL·L~(-1)醋酸铵的0.1%甲酸水溶液(1:1,V/V)组成,柱温40℃,进样量10μL,等度洗脱,流速0.4 mL·min~(-1),运行时间3.5min;应用电喷雾离子源(ESI),采用正离子检测方式和多离子反应监测(MRM)模式;定量分析的离子对(m/z)798.5→651.8(DIG)和782.7→636.1(IS)。通过以上方法测定大鼠各时间点血浆中DIG的浓度,利用DAS 2.0、SPSS 17.0软件计算药代动力学参数并统计分析。结果1.结果显示:符合纳入、排除标准的患者共166例,包括男性82人(49.40%),女性84人(50.60%),平均DIG血药浓度分别为(0.95±1.04)ng·mL~(-1)和(1.25±1.04)ng·mL~(-1),两者之间差异有统计学意义(P0.05);患者年龄在18~89岁,其中≥60岁者有106例,占总人数的63.86%,DIG平均血药浓度为(1.15±1.11)ng·mL~(-1)。DIG血药浓度小于0.5ng·mL~(-1)的患者占总人数的29.51%(49/166),平均血药浓度(0.31±0.12)ng·mL~(-1);DIG血药浓度在治疗窗内(0.5~2.0ng·mL~(-1))的患者占57.83%(96/166),平均血药浓度(1.03±0.42)ng·mL~(-1);DIG血药浓度大于2.0ng·mL~(-1)的患者占12.65%(21/166),平均血药浓度(3.24±1.33)ng·mL~(-1)。纳入的患者中有24例出现不良反应(ADR),占总人数的14.46%(24/166),其中有10例患者的DIG血药浓度在0.5~2.0ng·mL~(-1)内出现ADR;血药浓度大于2.0ng·mL~(-1)出现ADR的患者有14例。ADR症状主要体现为胃肠道反应、心律失常和神经系统症状。AST和ALT对患者DIG的血药浓度无显著性影响(P0.05),而性别、BMI、Ccr和心脏功能对DIG血药浓度具有显著性的影响(P0.05)。合用MR患者的平均DIG血药浓度为(0.78±0.55)ng·mL~(-1),单独使用DIG者的血药浓度为(1.25±1.15)ng·mL~(-1),两组间DIG血药浓度具有显著性差异(P0.05)。MR显著影响DIG血药物浓度的变化,除与患者自身生理、病理等情况外,还可能由于MR改变了机体血流动力学特征和DIG药代动力学特征有关。2.测定大鼠血浆中DIG浓度所建立的HPLC-MS/MS法具有特异性强、基质效应低、分离效果好且不受内源性和外源性活性物质的干扰。药代动力学结果表明,DIG在DIG组和DIG+MR组中的AUC_((0-t))分别为(70.83±69.39)ng·mL~(-1)·h和(58.82±27.24)ng·mL~(-1)·h;T_(max)分别为(1.28±1.02)h和(0.92±0.20)h;C_(max)分别为(9.66±3.70)ng·mL~(-1)和(12.50±4.67)ng·mL~(-1);CL分别为(0.0010±0.0008)L·h~(-1)·kg~(-1)和(0.0020±0.0021)L·h~(-1)·kg~(-1)均发生了变化,但经统计学分析后,两组中的DIG各药代动力学参数(AUC、t_(1/2)、T_(max)、C_(max)、CL、V_d)差异并无统计学意义(P0.05)。结论1.患者DIG血药浓度受到性别、年龄、BMI、肾脏功能、心脏功能和与MR合用时等因素的影响;而患者的肝脏功能对DIG血药浓度无显著影响。2.建立的HPLC-MS/MS的方法,可用于大鼠血浆中DIG浓度的测定;MR对DIG在大鼠体内的药代动力学影响研究发现,两药合用后MR可使DIG在大鼠体内的吸收速率加快、达峰时间缩短、清除率增加以及暴露量减少。因此,当两种药物合并使用时是否需要调整DIG的服用剂量,应依据患者TDM结果以及患者临床表现等具体情况,确保DIG血药浓度维持在有效血药浓度范围内,以防ADR的发生。3.临床药师在进行地高辛TDM时,除关注患者DIG血药浓度外,更应深入临床,结合患者的生理、病理情况,临床症状和体征以及联合用药等,综合评估,制定个体化给药方案,促进合理用药。
【图文】：

图3（A）：DIG空白血浆色谱图

空白血浆+DIG标准品色谱图
【学位授予单位】：宁夏医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R965

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本文编号：2698426