新型FGFR不可逆抑制剂Cpd038抗肿瘤药效学研究

发布时间：2020-06-06 03:31

【摘要】：成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是抗肿瘤药物研发的重要分子分型靶标。由于基因扩增、突变、过表达,自分泌旁分泌等机制,FGFR异常持续激活,诱导肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭,促进肿瘤血管生成,推动肿瘤发生发展。FGFRs的高表达及异常激活与肿瘤患者的预后不良关联密切,在不同类型肿瘤内存在FGFR的异常活化,尤其是在一些难治性肿瘤或中国特色瘤种,例如非小细胞肺癌鳞癌(FGFR1扩增,17%)、三阴性乳腺癌(FGFR2扩增,4%)、胃癌(FGFR2扩增,5%-10%)、食管癌(FGFR1扩增,9%)、膀胱癌(FGFR3突变,50%-60%)等。可以预测,通过靶向FGFR可以同步治疗多种肿瘤,适于开展临床basket试验,普惠FGFR异常的各种肿瘤患者。此外,FGF/FGFR轴线的异常活化与EGFR抑制剂、新生血管抑制剂以及内分泌治疗等的耐药密切相关,因此,靶向FGFR的药物研发已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。目前,只有一个FGFR抑制剂Erdafitinib于2019年4月12日刚被美国FDA批准上市,用于治疗患有局部晚期或转移性、具有FGFR3或FGFR2异常的膀胱癌。临床在研药物则以多靶点抑制剂为主,严重制约了靶向FGFR的临床疗效的最大化,选择性FGFR抑制剂的研发是领域关注热点,在选择性FGFR抑制剂中存在一类重要分支——不可逆抑制剂,其具有更高的选择性以及更强的抑制活性潜力。国际上只有几个该类FGFR抑制剂,且大多处于临床早期阶段,国内鲜有报道。我们以不可逆FGFR1-4选择性抑制剂TAS120为对标,经过定向优化设计获得了新型FGFR抑制剂Cpd038,本论文参与了早期分子活性评价并对Cpd038进行了其初步抗肿瘤药效特性研究。我们发现,在分子水平,Cpd038能够靶向抑制FGFR1、2、3、4激酶酶活,且IC_(50)均为纳摩尔级别,初步拓展激酶酶谱评价显示Cpd038对于FGFR的作用具有一定的选择性。在细胞水平,Cpd038显著靶向抑制FGFR信号通路;体外抗肿瘤活性研究显示Cpd038显著抑制不同活化机制的FGFR依赖性肿瘤细胞增殖;体内抗肿瘤活性研究显示,Cpd038能够通过靶向FGFR,显著抑制FGFR异常激活的肺癌和肝癌皮下移植瘤的生长,活性明显优于对标TAS120。而且Cpd038是通过协同抑制肿瘤增殖与血管新生效应拮抗FGFR介导的肿瘤的生长。此外,采用酶动力学结合细胞体系验证表明Cpd038是一类FGFR不可逆的抑制剂,综上,Cpd038是一类不可逆的选择性FGFR1-4抑制剂,本论文为FGFR抑制剂的研发提供一定的结构基础和物质基础。
【图文】：

图 1.1 FGFR 结构与下游信号通路[2]GFR 的配体是成纤维细胞生长因子（Fibroblast Growth Factors, FGFs） 在发育和成体组织内广泛表达，是一类具有多种生物学活性的多肽生长FGFs 家族共有 22 个成员，主要包括 FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF1、FGF15/19 七类亚家族（图 1.2），其中 FGF1、4、7、8、9 亚家族被分泌型”或“典型”FGF。肝素和硫酸肝素蛋白聚糖（heparansulphoglycans，HSPG）是这一典型 FGF 亚家族的重要辅助因子，在两分子 HSP定作用下，形成 FGF - HSPG- FGFR 三元复合物从而启动 FGFR 自磷酸化招募下游信号分子激活 RAS-MAPK, PI3K-AKT, PLCγ, STAT 信号通路，生物活性；FGF11 亚家族基因编码特定的蛋白质，被归类为“胞内”FG立于 FGFR 发挥作用，作为电压门控钠离子通道和其他分子的辅助因子5/19 亚家族是一类“内分泌”FGFs，此外，FGF15 是一类小鼠 FGF15 码蛋白，而在人体中并不存在 FGF15，对应的同源蛋白是 FGF19。FGF15/

图 1.2 FGFs 家族分类[2 ]F/FGFR 与肿瘤FR 异常激活，能够促进肿瘤细胞增殖、抗凋亡、运动、血管新类肿瘤发生、恶性进展及肿瘤耐药。FGFR1-4 通过基因扩增、重体诱导造成的 FGFR 持续激活，与肿瘤预后不良密切相关。GFR 基因扩增与肿瘤FR 基因扩增可能导致 FGFR 蛋白的过度表达与持续激活，从而通路（RAS-MAPK、PI3K-AKT、PLCγ、STAT），促进肿瘤细基因的扩增以 FGFR1、FGFR2 的扩增较为常见，约有 17%的肺鳞现 FGFR1 扩增。肺鳞癌是一种高度复杂且异质性的疾病，相对腺
【学位授予单位】：上海大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R96

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本文编号：2699095