新型依鲁替尼溶剂化物和共无定型的制备及性质研究

发布时间：2020-06-08 05:41

【摘要】：依鲁替尼(Ibrutinib,IBT)是一种高选择性的不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶有效阻止肿瘤从B细胞向淋巴扩散,用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL),小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。依鲁替尼属于生物药剂学分类系统(BCS)中的II类药物,其药用固体形式晶型A水溶性差,生物利用度低。因此需要寻找其新的固体形式,用以提高依鲁替尼的溶解度并改善生物利用度。本文以依鲁替尼作为研究对象,使用其晶型A和晶型C为起始原料,通过选择不同的结晶方法、结晶温度、结晶溶剂和结合试剂进行广泛的晶型筛选研究。最终,筛选出依鲁替尼四氢呋喃溶剂化物、乙酸异丙酯溶剂化物和依鲁替尼-糖精共无定型等三种依鲁替尼新晶型,并利用差示扫描量热法、热重分析法、热台显微镜、傅里叶红外光谱法等多种固态检测技术进行全面表征。同时,开发了依鲁替尼晶型C、二氧六环溶剂化物、甲苯溶剂化物和无定型等四种已知依鲁替尼多晶型制备新方法。对于依鲁替尼二氧六环、甲苯、四氢呋喃和乙酸异丙酯四种溶剂化物,分别进行了溶解度、过饱和条件下的溶出和物理稳定性研究。溶解度研究结果显示,相较于晶型A,二氧六环溶剂化物的溶解度增加到3.3~5.1倍,甲苯溶剂化物的溶解度增加到3.8~6.3倍,四氢呋喃溶剂化物的溶解度增加到3.1~4.9倍,乙酸异丙酯溶剂化物的溶解度增加到3.8~6.3倍。过饱和条件下的溶出研究结果显示,四种溶剂化物均能够在4小时内达到最大过饱和浓度,其中甲苯和乙酸异丙酯溶剂化物在10小时后过饱和浓度开始显著降低,二氧六环和四氢呋喃溶剂化物可以在48小时内维持较高的过饱和浓度。物理稳定性研究结果显示,甲苯和乙酸异丙酯溶剂化物的稳定性较好,而二氧六环和四氢呋喃溶剂化物的稳定性相对较差。新型依鲁替尼-乙酸异丙酯溶剂化物因溶剂毒性小、溶解度增加明显、稳定性良好,是一种较优的固体形式,具有开发成为制剂的潜力。对于依鲁替尼-糖精共无定型进行了溶解度、过饱和条件下的溶出、体外溶出、稳定性和体内药动学等性质研究。溶解度研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型的溶解度为晶型A的4.0~7.7倍。过饱和条件下的溶出研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型能够维持其显著增加的过饱和浓度长达48小时。体外溶出研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型的累积药物释放为晶型A的2.3~3.0倍;稳定性研究结果显示,相较于单组分依鲁替尼无定型,依鲁替尼-糖精共无定型的稳定性明显改善。大鼠体内的初步药代动力学研究结果显示,依鲁替尼-糖精共无定型的C_(max)和AUC_(0-t)分别为药用晶型A的2.9和1.3倍。新型依鲁替尼-糖精共无定型的溶解度、溶出性质、稳定性和体内生物利用度均得到明显改善,开发成为药物制剂的潜力较大。制备难溶性结晶药物的溶剂化物和共无定型,是提高药物溶解度和溶出的有效方法。本文通过对依鲁替尼多晶型筛选发现的依鲁替尼-乙酸异丙酯溶剂化物和依鲁替尼-糖精共无定型,相对于晶型A,其溶解度显著提高且稳定性良好,是两种较优的新型依鲁替尼固体形式。
【图文】：

化学结构式

简介Ibrutinib，IBT）是由强生和 Pharmacyclics 公司合为：Imbruvica。临床证据表明，依鲁替尼是一种高酸激酶（BTK）抑制剂，通过抑制布鲁顿酪氨酸激细胞向淋巴扩散，在治疗套细胞淋巴瘤（MCL），性淋巴细胞白血病（CLL）方面具有显著疗效[1-6]FDA）突破性药物通道批准的新药，依鲁替尼于，之后又相继在欧盟和日本获批上市，并于 2017 年品监督管理总局批准在中国上市。中文化学名称为：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-] 哌啶 -1- 基 ]-2- 丙烯 -1- 酮；英文化 o-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-one；分子式为：C25H24N6O2；分子量为：440.50 g/m1-1 所示：

示意图,固体,多晶型,成分

浙江工业大学硕士学位论文示）。Aptuit 固态化学部门对 245 种化合物进行的彻底筛查结果合物存在单组分多晶型，60%的化合物存在共晶，34%的化合物3%的化合物存在溶剂化物[12]。的药物多晶型可以表现出显著不同的机械性能、热性能和理化性、熔点、吸湿性、溶解度和溶出速率等[13]。这反过来又会影体内吸收和生物利用度等，并导致临床药效的差异，这对药物具有重要意义。因此，，通常会对药物进行多晶型筛选，试图发定的药物多晶型。充分了解药物特定的多晶型与其性质之间的最合适的药物固体形式用于开发成最终的药物剂型[14-16]。
【学位授予单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943

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