多功能二氧化硅载药体系的构建及在抑制肿瘤细胞活性中的应用研究

发布时间：2020-06-08 05:22

【摘要】：癌症是威胁人类健康的杀手之一,攻克癌症是全人类的梦想。随着纳米技术的发展,科学家们设计出一系列基于纳米材料的药物控释体系用于癌症治疗。本论文通过在纳米材料上引入不同功能的纳米开关,制备了几种不同类型的药物控释体系,包括:基因干扰和化疗药协同使用的控释体系、基于光热治疗的无帽封堵的快速降解型控释体系以及针对病灶部位的贴片型控释体系。主要内容如下:1、我们首次引入了 miR-31与线粒体翻译延长因子4(mtEF4)的3'非翻译区(3'UTR)结合,负调控mtEF4的信使RNA和蛋白质水平,进而通过线粒体相关途径引发癌细胞凋亡。为了达到更佳的治疗效果,我们通过层层组装的方法制备了一种基于介孔二氧化硅的纳米载药体系,同时负载microRNA与化疗药物阿霉素,通过对其表面功能化和肿瘤标志物受体的特异性修饰,使其主动靶向到肿瘤部位,在肿瘤的微酸性环境刺激下释放干扰基因和化疗药,抑制肿瘤生长。2、我们在硫化铜纳米粒子上涂覆嵌入了二硫桥骨架结构的介孔二氧化硅外壳,构建了核壳结构的具有光热性能的可快速降解的纳米载药体系。二氧化硅孔道内修饰的疏水性苯胺基团在中性溶液中可阻挡外界液体的进入,保护孔道内的药物不释放出来,而在酸性条件下苯胺基团被质子化后转化为亲水性状态,外界溶液可浸润孔道释放出包封的阿霉素,且二硫键桥骨架结构在A549细胞中高浓度谷胱甘肽的刺激下可快速生物降解,有效地增加了阿霉素在癌细胞内的累积量,产生高细胞毒性。3、我们制备了一种智能pH响应型纳米纤维膜控释体系用于癌细胞的原位清除以及防止术后复发。在碳酸钙与阿霉素通过螯合反应得到的产物外层包裹二氧化硅制备纳米小球,将其与聚左旋乳酸溶液共纺得到载药纳米纤维膜。该体系在癌细胞的微酸性环境中能发生化学反应释放二氧化碳,在二氧化碳的刺激下,二氧化硅层和纳米纤维膜将逐渐破裂释放出阿霉素。
【图文】：

光响应控释体系实现了对药物分子释放的远距离控制，而且它的应用更逡逑加广泛，可以在任意时间、任意位置对药物释放进行有效的控制。与紫外光逡逑相比，近远红外光可以穿透细胞组织，且不对细胞和组织造成损伤，，因此开逡逑发响应近远红外光信号的药物控释体系是未来这个领域的发展方向。逡逑２．１．２邋ｐＨ响应的控释体系逡逑肿瘤部位和有炎症的组织的ｐＨ值低于血液和正常组织的ｐＨ值（７．４），逡逑酸性细胞环境的ｐＨ值甚至更低（内体ｐＨ值大约为５．５邋￣邋６．０，溶酶体ｐＨ值逡逑－５－逡逑

硅棒和聚二甲基二烯丙基氯化铵使得储存在样品孔中的万古霉素在ｐＨ邋＝邋６．８逡逑时释放量高达３６．４％，即ｐＨ处于弱酸性时，万古霉素从ＳＢＡ－１５的孔中稳定逡逑释放（图２．４）。逡逑＇邋．Ｔ＊邋Ｓｔｏｒａｇｅ逦Ｒｅｌｅａｓｅ逡逑ｒｓ邋■—＾邋—邋Ｃ＾ＳＩ＾＾＾ｇＣＯＯＨ逡逑—０逦一0逡逑＾邋＝邋Ｃａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ＰＤＤＡ逦＝邋Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ逡逑图２．４邋ｐＨ响应性的载药－释药递送系统，羧酸改性的ＳＢＡ－１５硅棒与聚电解质逡逑（ＰＤＤＡ）通过正负电荷的离子相互作用储存和释放药物分子，通过改变ｐＨ值实现逡逑释药过程。逡逑Ｚｉｎｋ等人设计了一种新型机械化纳米粒子，由一个超分子体系控制的空逡逑心介孔二氧化硅球形骨架组成，在体系的外表面连接含有ａ－环糊精的环，并逡逑与纳米球上的孔开口相连。纳米叶的构建依赖于ａ－环糊精和茎之间的氢键相逡逑互作用。茎与纳米粒子依靠化学键结合并在最接近纳米孔道入口处的连接分逡逑－６－逡逑
【学位授予单位】：北京科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943;R96

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本文编号：2702605