截短侧耳素衍生物的设计、合成及抗菌活性研究

发布时间：2020-06-10 12:31

【摘要】：目的抗生素的反复使用和滥用导致耐药细菌的出现和扩散,对人类的健康和生命造成严重威胁。截短侧耳素及其衍生物因为具有独特的作用机制并且没有显著的交叉耐药性,成为极具研究价值的化学实体。因此,寻找抗菌活性显著并能对抗耐药菌的截短侧耳素衍生物对感染性疾病的治疗具有重要的意义。方法设计了一系列结构新颖的截短侧耳素衍生物,并确定了目标化合物的合成路线:以截短侧耳素为起始原料,经磺酸酯化、取代和氧化反应合成得到目标化合物。通过琼脂稀释法,以瑞他莫林和阿扎姆林为阳性对照药,测定了目标化合物对甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌(MSEE)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌(VISA)共5种革兰氏阳性菌的抗菌活性。结果本文设计并合成得到37个截短侧耳素衍生物,目标化合物及中间体的化学结构均经过HRMS,~1HNMR和~(13)CNMR的确证。抗革兰氏阳性菌活性测试结果表明:(1)10个目标化合物(3B,3D,3E,4B,4C,4F,5A,5C,5D和5E)对多种受试革兰氏阳性菌的抗菌活性优于阳性对照药,或与其相当。化合物3D、3E、4B、4D的抗菌活性最好,MIC值均0.06μg/mL。(2)与亚砜型截短侧耳素衍生物相比,相应的硫醚型截短侧耳素衍生物的抗菌活性较好。硫醚结构对截短侧耳素衍生物的抗菌活性至关重要。(3)化合物3B、3D和3E对耐药菌(MRSE、MRSA和VISA)均具有与阳性对照相当至优异的抗菌活性。在嘧啶环上引入羟基时,目标化合物3B和3C的抗菌活性明显降低,并且随着羟基数目的增加,这种降低程度越显著。当引入氨基时,化合物3D的抗菌活性与无取代嘧啶化合物3A相当,优于阳性对照药阿扎姆林,与瑞他莫林相当。在嘧啶环上引入甲氧基可保持其抗菌活性不变。(4)目标化合物的抗菌活性随着五元芳杂环上的氮原子数的增加而降低;但如果在五元芳杂环上引入氨基,则能够增加目标化合物的抗菌活性。(5)当C22位为苯并噻唑取代时,无论是硫醚型化合物还是亚砜型化合物的抗菌活性均优于苯并VA唑和苯并咪唑取代的化合物,特别是对MSSA、MRSA和VISA菌株。苯并噻唑取代的硫醚型化合物5A表现出强烈的抑制作用,MIC值≤0.06μg/mL。但是在苯并噻唑环上引入氯原子,则会导致活性的明显降低。当硫原子被其生物电子等排体氧原子和亚胺取代时,对MSEE和MRSE菌株的抗菌活性保留,但对MSSA、MRSA和VISA菌株的抑制作用明显降低。在苯并咪唑环上引入甲氧基可以获得与化合物5A相当或更好的抗菌活性。结论本文在C14侧链末端引入芳香杂环不仅丰富了截短侧耳素衍生物的结构多样性,还有助于开阔该类抗生素的设计思路。所总结的构效关系可以为今后截短侧耳素衍生物的研究提供有价值的线索。
【图文】：

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图 1 2000-2015 年中国抗生素使用情况趋势图一、截短侧耳素简介图 2 截短侧耳素的结构式截短侧耳素（Pleuromutulin，CAS：125-65-5，分子式：C22H34O5，，分子378.51）是哥伦比亚科学家 Kavanagh F 于 1951 年首次从担子菌纲侧耳Pleurotus mutilus (Fr.) Sacc.和 Pleurotus Passeckerianus Pilat 菌中分离提取

结构式,分子式,亚科

8图 2 截短侧耳素的结构式leuromutulin，CAS：125-65-5，分子式亚科学家 Kavanagh F 于 1951 年首次r.) Sacc.和 Pleurotus Passeckerianus]。Birch 于 1966 年确定了截短侧耳素的。
【学位授予单位】：锦州医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914;R96

【参考文献】