机械化学下Heck及氧化Heck反应制备3-烯基吲唑衍生物

发布时间：2020-06-11 18:23

【摘要】：随着药物合成技术的不断提高,医药研究者们希望能够找到更高效、便捷、绿色环保的合成路线来制备药物。机械化学技术作为一种潜力巨大的交叉学科技术,已经成功应用于众多药物合成反应中,凭借其独特的优势,受到越来越多化学研究者的关注。本论文主要研究机械化学条件下的Heck偶联反应和氧化Heck偶联反应,实现惰性3-H吲唑及3-X(X=Br,Cl)吲唑的高效活化,制备系列3-烯基吲唑衍生物。具体内容包括以下三章:第一章介绍了吲唑类化合物的研究进展,综述了机械化学技术在Heck偶联反应和氧化Heck偶联反应中的应用。第二章主要研究机械化学反应技术下的3-卤代吲唑与烯烃间的Heck偶联反应,对催化剂、配体、碱、添加剂、助磨剂等化学反应条件,以及机械球磨转速、研磨时间、研磨球填充率、研磨球直径等机械化学参数进行了详细考察,获得优选的反应条件。通过对机械化学条件下反应途径的深入研究指导反应优化,为3-烯基吲唑衍生物的制备提供了一种操作简单、快速、高效且环境友好的合成方法。最终利用上述反应设计并优化了一条阿西替尼药物(肾癌靶向治疗药物)的无溶剂机械化学全合成路线。第三章主要利用机械化学技术进行1-甲基吲唑与烯烃间的氧化Heck偶联反应,对催化剂、氧化剂、添加剂、助磨剂等化学反应条件,及机械球磨转速进行了详细考察,获得优选的反应条件,并对底物适用范围进行了初步探索,最终以中等收率获得系列3-烯基吲唑衍生物。总之,本文成功地利用机械化学技术进行Heck偶联和氧化Heck偶联反应,制备得到各种3-烯基吲唑衍生物及阿西替尼药物,拓宽了机械化学技术在药物合成反应中的应用范围。
【图文】：

研磨时间,转速,机械球磨,研磨球

5 KBr 5.0 63 / tra6 NaCl 5.0 27 / 57 -Al2O3(neutral) 5.0 20 / 68 sand 5.0 30 / 1ce of grinding auxiliary on the Heck reaction: 1a (1.5 mmol), 2a (2.25 mmol), ), PPh3(10 mol%), TEA (1.8 mmol), TBAB (5 mol%), and grinding auxilin 80 mL stainless steel vessel along with 173 stainless-steel balls (dMB= 6 mmmilling at 800 rpm for 90 min.机械球磨参数对反应的影响tolle[60]等人在开展机械力促进的 Knoevenagel、Suzuki Miyaura 反，机械球磨参数对不同化学反应的顺利进行起到至关重要的作用影响反应的各类机械球磨参数包括球磨时间（t）、球磨转速（νrot（dMB）及研磨球填充率（ФMB）等进行详细的考察筛选。

填充率,球磨,研磨球,直径

综合考察球磨时间（t）和球磨转速（νrot）对反应的影响。结果如示，当转速从 600 rpm 提高到 800 rpm，产物 3aa 的收率大幅提升； 60 min 延长到 90 min，产物收率同样有明显地提升。进一步提高应时间，反应情况不但未能得到改善，反而产物收率有所下降。因 800 rpm 及 90 min 为反应的优选转速与时间。下来，笔者对不锈钢研磨球的直径（dMB）与研磨球填充率（MB察（Figure 2-2）发现，研磨球填充率MB= 0.293 时，直径为 6 m效果最佳，产物 3aa 的收率高达 93%，表明小直径的球有利于反应直径（dMB= 8-14 mm）的研磨球来说，在相同的填充率下，研磨反应效果越不理想。使用同一直径的研磨球时，随着填充率的增加呈先增加后降低的趋势。此外，，对于所有尺寸的研磨球，当填充9-0.33 之间时，反应均呈现出较佳状态，而填充率过大时，研磨球运行轨迹受阻，不利于反应的进行[61]。
【学位授予单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914

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