聚合物纳米载体口服给药与肠道黏液作用机制的研究

发布时间：2020-06-13 10:05

【摘要】：关于纳米制剂作为生物大分子药物口服给药载体的研究众多,如何提高药物的生物利用度是关注的重点。人体胃肠道上皮表面存在着一层黏液屏障,它清除有害物质的同时也限制了药物的吸收。如果药物不能在有效吸收时间内通过黏液层接触到胃肠道上皮细胞,那么就会随着黏液更新排出体外,导致递药失败。因此,药物分子在体内的传递很大程度上取决于载体和胃肠道黏液相互作用的结果。本课题旨在研究不同理化性质及不同分子量的聚合物纳米载体与肠道黏液层的相互作用。原子转移自由基聚合(ATRP)法合成了一系列的二嵌段共聚物,采用多种手段全面评价聚合物溶液在黏液层中的行为,建立聚合物黏液层透过性评价系统,考察了聚合物纳米载体与黏液层的相互作用。通过ATRP方法合成了不同亲水性、不同电位及不同分子量的聚合物,采用核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱进行结构鉴定;通过透射电镜观察聚合物的形态,测定接触角确定其亲水性;通过激光粒度仪测定粒径及zeta电位。将聚合物与黏液在37℃,120rpm条件下孵育,测定聚合物粒径和电位的变化。分别通过Transwell?小室和肠囊结扎法,考察聚合物在黏液层中的渗透性。将小鼠麻醉,结扎2cm肠段并注射给药,对给药后的肠段进行冷冻切片,用DAPI对肠道细胞染色,通过激光共聚焦显微镜观察聚合物在肠道黏液层的渗透情况。采用cypate近红外染料对聚合物进行标记,小鼠灌胃给予聚合物溶液,通过小动物活体成像技术,观察聚合物在小鼠体内的吸收情况;并将观察后的小鼠进行解剖,分离肠段,再次进行荧光成像,观察肠段内荧光强度变化。核磁共振氢谱和凝胶渗透色谱(GPC)结果表明,成功合成了所需的各种目标产物;不同分子量聚合物的粒径分别为150nm、300nm和500nm;不同电位聚合物的带电量为+47.7mV、-2.41 mV和-49.9 mV;不同亲水性聚合物接触角为86.7°、62.6°。电镜下观察得到均一稳定的球形粒子;与黏液相互作用后,带正电的聚合物的电位明显下降,所有聚合物的电位最终都趋于-30mV,电中性聚合物和疏水性的聚合物的粒径变化更小。Transwell?小室实验中,电中性聚合物在黏液层中的渗透量为46%,带负电聚合物的渗透量为28%,而带正电聚合物的渗透量仅为8%;疏水性聚合物的渗透量约为亲水性聚合物的3倍;分子量较小的聚合物渗透量接近70%。体外结扎肠囊实验结果表明,在相同肠段位置下,电中性聚合物及疏水性聚合物的荧光强度较其他性质聚合物的强;粒径越小的聚合物其荧光强度也越明显。肠段冷冻切片数据表明,带正电的聚合物在黏液层外的平均荧光强度低于带负电聚合物及电中性聚合物;疏水性聚合物在黏液层外的平均荧光强度高于亲水性聚合物;分子量越大的聚合物在黏液层内的荧光强度越明显。小动物活体成像实验中,相比于带负电和带正电聚合物,电中性聚合物荧光强度下降更明显;8h时,亲水性聚合物在肠道中的荧光强度为疏水性聚合物的3倍,分子量较小的聚合物在12h的荧光强度接近0。通过实验研究,比较了不同电位、不同亲水性及不同分子量大小聚合物在黏液层中的转运情况,其中电中性聚合物、疏水性聚合物及分子量较小的聚合物在黏液层中的渗透性更好,为口服给药系统中载体的选择提供参考。
【图文】：

图 1.1 大分子引发剂 PEMA-Br 的合成反应流程图Fig.1.1 Synthetic routes of PEMA-Br polymer3.2 不同性质的二嵌段共聚物的合成0.2g, 0.058mmol PEMA、492μL, 2.92mmol 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、200μL,0.9579mmol N,N,N',N'',N''-五甲基二乙烯基三胺和 2mLDMF 加入反应管中并放入转子。液氮固化完全后，加入少量溴化亚铜，抽真空 15min，待反应管恢复室温后，在 60℃水浴锅中加热 24h。将反应结束的样品用 200μL 的移液枪一滴一滴地滴加到20mL 双蒸水中（漩涡），将水洗后的溶液加入截留分子量 8000-14000 的再生纤维素透析袋中，以超纯水为透析液透析 48h。透析结束后，将透析袋中的液体置于冷冻干 燥 机 中 冻 干 即 得 聚 甲 基 丙 烯 酸 乙 酯 - 聚 甲 基 丙 烯 酸 二 甲 氨 基 乙 酯(PEMA-b-PDMAEMA)。其余二嵌段共聚物如聚甲基丙烯酸乙酯-聚甲基丙烯酸羟乙酯(PEMA-b-PHEMA)、聚甲基丙烯酸乙酯-聚丙烯酸羟乙酯(PEMA-b-PHEA)、聚甲基 丙 烯 酸 乙 酯 - 聚 （ 甲 基 丙 烯 酸 二 甲 氨 基 乙 酯 - 丙 烯 酸 羟 乙 酯 ）[PEMA-(PDMAEMA-co-PHEA)]、聚甲基丙烯酸乙酯-聚甲基丙烯酸(PEMA-b-PMAA)

第一部分 二嵌段共聚物的制备及表征四氢呋喃挥发完全后用 0.45μm 的微孔滤膜进行过滤，然后用凝胶渗透色谱（GPC）测定其分子量，，样品的最终浓度为 0.2 mg/mL。采用示差折光检测器进行检测，流动相为四氢呋喃，流速为 1.0mL/min，标准品为聚苯乙烯。
【学位授予单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R943

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本文编号：2711013