基于AQbD理念的头孢类抗生素液相方法开发策略探讨

发布时间：2020-06-18 12:45

【摘要】：高效液相色谱仪是当前药物分析领域中应用最为广泛的检测技术之一,合适的液相方法是评价和保证药品质量的关键。目前液相方法开发策略主要以传统试错法(QbT)为主,这种开发策略主要针对样品中存在的杂质,缺乏方法对潜在杂质适用性的考察,在方法优化的过程中,每次改变一种色谱参数直到获得满足分析目标的色谱条件为止,优化过程忽略各变量之间的交互影响,最终只能得到一组固定、单一的色谱参数值,方法稳健性较差。基于分析质量源于设计(AQbD)理念的液相方法开发策略能够有效解决上述问题,该理念综合考虑样品中既有杂质以及在运输、储存过程中可能产生的潜在杂质,方法优化过程中综合考虑各变量对方法分析性能的交互影响,最终确定一组能够满足分析要求的方法参数范围。无论是QbT还是AQbD,现有液相方法都着眼于药物结构之间的差异,在分析方法建立之初,针对每种药物开发了对应的分析方法,“千药千法”由此体现。这种开发现状导致不同药物之间色谱条件差异巨大,新品种在方法开发之初仍需进行大量预实验来选择适当的方法参数,增加了方法开发的成本,降低了方法开发的效率。此外,不同品种药物可能会有相同或相似类型的降解杂质,采用不同液相方法不利于总结同种/同类杂质的保留规律,无法为杂质谱分析提供参考。实际上,结构相似的化合物保留行为也相近,对于此类溶质可以选择相似甚至相同的液相方法进行分析。针对这些实际问题,本论文提出基于AQbD理念的同类药物液相方法开发策略,以结构相似、杂质类型接近的头孢类抗生素为研究对象,初步探索了这种开发策略的可行性,主要研究内容包括以下三部分:1.初始色谱条件的建立:以四十种头孢菌素主成分为研究对象,确立了适于头孢类抗生素分析的液相条件,并从五百多支色谱柱中筛选了适合头孢菌素分析的两类色谱柱,以四个头孢菌素品种对所建普适性方法进行验证,多数杂质能得到有效分离,初步证明所建普适性方法对头孢类抗生素适用,可作为头孢菌素液相方法开发的基础条件。2.普适性方法优化:对于普适性方法下无法达到分析要求的品种,基于AQbD理念从流动相、色谱柱筛选两方面对色谱条件进行系统优化,利用实验设计建立了头孢美唑关键方法属性与流动相参数之间的定量关系,确定了能够实现头孢美唑16种杂质完全分离的流动相设计空间;利用疏水消除模型建立头孢唑林关键方法参数与色谱柱参数之间的定量关系,筛选出能够满足分析要求的等效色谱柱,全面探索了基于AQbD理念之下的头孢菌素液相方法的优化过程。3.新杂质(品种)预测:溶质的保留是由固定相、流动相、溶质结构三方面共同决定的,当流动相固定相一致时,保留行为仅与结构有关,通过建立定量结构保留模型(QSRR)可对潜在杂质以及新品种在普适性方法下的保留情况进行预测。利用76种建模溶质,在典型色谱柱上建立了能够预测头孢类抗生素保留的整体QSRR模型,以及基于k值相似性的局部QSRR模型,针对新溶质k值无法获取的问题,提出了先整体后局部的逐级预测策略,并用18种反式异构体杂质、10种头孢唑林杂质对所建模型进行验证,预测值与实际值有较好的相关性,初步证明该模型可用于预测头孢菌素在普适性方法下的保留情况。本论文针对同类药物提出开发普适性方法作为方法开发基础的液相方法开发策略,提高了方法开发的效率,将定量结构保留模型引入到AQbD理念中来,使方法开发进一步提前至预测阶段,论文研究工作可为今后头孢类抗生素液相方法的开发提供了依据,为其他同类药物普适性液相方法的建立提供参考。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R917
【图文】：

液相,影响因素,方法

法转移或替代方法开发之后总是需要重新进行方法验证［３３］。综上所述，传统开发逡逑策略虽能提供满足要求的液相方法，但在方法开发效率、耐用性、方法验证、方逡逑法转移等方面还存在着不足。逡逑随着ＩＣＨ邋Ｑ８将ＱｂＤ理念引入到分析方法开发、评估、转移以及验证等方逡逑面，分析方法质量源于设计（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ邋Ｑｕａｌｉｔｙ邋ｂｙ邋Ｄｅｓｉｇｎ，ＡＱｂＤ）的概念也逐逡逑渐发展起来，Ｊａｃｋｙ邋Ｍｕｓｔｅｒｓ将ＡＱｂＤ定义为：以预先定义的分析方法目标逡逑（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ邋Ｔａｒｇｅｔ邋Ｐｒｏｆｉｌｅ，ＡＴＰ）为基础，不断增加对分析方法性能的科学理解，逡逑提高其可信度，并且在方法整个生命周期内开展持续验证和改进的一种系统研究逡逑法［３４］。这种基于分析质量风险管理的方法开发策略，可在提高开发效率的同时，逡逑增强方法的稳健性和可靠性。２０１５年７月，ＦＤＡ颁布《药品和生物制品分析规逡逑程和方法验证指南》［３５］，鼓励分析工作者在分析方法开发阶段运用ＱｂＤ理念，逡逑基于分析目的合理选用风险评估和多变量实验等手段充分理解方法性能，确保分逡逑析方法应用耐用性。由此可见，将ＡＱｂＤ应用于液相分析方法开发中，可解决传逡逑统开发策略中存在的诸多问题，快速有效的^u发出具有一定调控空间的稳健的色逡逑谱方法。逡逑样ａ准备色谱柱化学性尛Ｉ逦Ｉ邋其Ｉ逡逑

内容,顺反异构体,博士学位论文,结构鉴定

中国医学科学院＆北京协和医学院博士学位论文逦第一章前方面的差异，提出了系统的顺反异构体鉴别策略，利用ＱＳＲＲ模型可预测杂保留情况，进而将基于ＡＱｂＤ理念的方法开发提前至预测阶段。逡逑结构鉴定逦贩构体鉴逡逑

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