On-resin多肽连接方法研究及新型嘧啶类化合物的合成

发布时间：2020-06-20 10:42

【摘要】：目的:多肽连接方法的改进和新型嘧啶类药物合成与活性表征方法:1、天冬氨酸的侧链与Rink-酰胺树脂相接。然后在N-端延伸,分别得到FRGN、AVPIN、LLLLLN、LYRAN四条模型肽,通过FRGN、AVPIN、LLLLLN、LYRAN与CRKSGA、CRGDRGD、CAAFGGRDAG、Aux-aa(aa=Gly、Asp、Ala、Lys)经on-resin多肽连接法连接。分别用HPLC、LC-MS对连接产物进行液相分析和质谱确证。2、以2.4-氯-6-三氟甲基嘧啶为母核,经Suzuki-miyaura偶联、取代、缩合反应得到一系列嘧啶类衍生物。采用细胞转染、电生理、Transwell检测肿瘤细胞迁移、SRB检测细胞存活等实验对PC-3M细胞进行活性测验。分析合成的嘧啶类衍生物对PC-3M细胞的抑制作用。结果:1、通过FRGN、AVPIN、LLLLLN和CRKSGA、CRGDRGD、CAAFGGRDAG、Aux-aa(aa=Gly、Asp、Ala、Lys)连接产物的HPLC分析表明,“on-resin”的连接方法显著减少了环化的副产物、树脂上的NCL实现了几乎100%的转化率,在AVPIN、LLLLLN两个难溶性肽的连接也取得了优异成果。LYRAN与Auxaa(aa=Gly、Asp、Ala、Lys)分别用液相和on-resin连接,结果显示,on-resin连接方法明显可以简化纯化过程。2、氢谱分析、质谱分析、碳谱分析确证了合成的22个化合物。体外活性实验数据表明合成的22个嘧啶类衍生物对PC-3M细胞有明显的抑制作用。其中化合物1的抑制作用中效果显著,并且低毒高效,能够抑制肿瘤细胞的迁移。结论:1、我们已经开发了一种新的on-resin多肽连接方法,可以通过天然化学连接提供N-末端延伸和C-末端连接的灵活性或辅助基团肽连接。2、合成了一系列具有良好活性的新型嘧啶类衍生物。
【学位授予单位】：南华大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914
【图文】：

基本过程,化学,硫酯,化学合成

图 1.1 天然化学连接的基本过程天然化学偶联法（NCL）反应十分高效，是当前化学合成种方法。但天然化学连接法有一定局限性：第一个局限就是制备硫酯，硫酯对碱的稳定性差而在中性条件下能较稳定的

酰肼,硫酯,化学,多肽

图 1.2 多肽酰肼制备硫酯进行天然化学连接1.2.3 天然化学连接的改进-辅助基团前面我们了解到半胱氨酸在天然蛋白中的丰度很低，导致了天然化学连接方法在实际合成蛋白的运用中无法通过分割多肽片段的方式偶联，这些原因极大的

【参考文献】