基于难溶药物的超分子复合物的筛

发布时间：2020-06-22 18:22

【摘要】：以药物活性成分(Active pharmaceutical ingredients,API)为基础的常见固态复合物包括盐、共晶和共无定形。药物共晶(Cocrystal)是API与共晶前体(Cocrystal former,CCF)以氢键或其他非共价键结合形成的新的晶态物质,而共无定形态(Co-amorphous phase,CAP)是API与共无定形前体(Co-amorphous former,CAF)以氢键或其他非共价键结合形成的新的无定形态物质。两者均可在不改变API药理作用的同时,改善API的溶解度、溶出速率、生物利用度等理化性质。共晶和共无定形的超分子体系对API不良理化性质的改善效果以及相比于研发一个全新化合物的低成本和低风险使其成为近期的研究热点。阿折地平(Azelnidipine,AZE)和双苯氟嗪(Dipfluzine,DF)分别为二氢吡啶类和哌嗪类钙离子拮抗剂,二者在治疗高血压,降低头痛、头晕、心悸等不良反应的发生率等方面均表现突出。但二者都属于难溶药物,而溶解度低将直接导致生物利用度低,故筛选出能提高二者溶解度和生物利用度的新的固态形式具有重要的意义和实际应用价值。目的:1.以多晶型(α和β-晶型)的AZE为API,制备无定形态AZE以及AZE与CAF形成的CAP复合物,探讨各无定形态(AZE纯相无定形和AZE-CAF异质共无定形态)的理化性质和稳定性差异、向晶态转化的热力学以及热分解动力学差异;2.以DF为API,筛选基于DF的新的固态复合物,包括盐、共晶、盐共晶或共无定形,改善其溶解度、溶出速率等体外理化性质;通过HPLC法对DF及其典型复合物在大鼠体内的药动学进行评价,探讨不同类型的复合物,如共晶、共无定形、盐、盐共晶,在药动学方面的差异性。方法:1.以α-AZE和β-AZE为API,通过加热熔融猝冷法分别制得无定形态α-AP(α-amorphous phase)和β-AP(β-amorphous phase)。α-AZE与哌嗪以1:2比例采用无水乙醇辅助研磨法制备复合物,得α-AZE-PEZ CAP;应用粉末X-射线衍射(Powder X-ray diffraction,PXRD)、温度调制差示扫描量热法(Temperature modulated DSC,TM-DSC)、红外光谱(Fourier transform infrared spectroscopy,FT-IR)手段对制备的三种无定形态进行固态表征;结合热力学公式推导计算,应用差示扫描量热法(Differential scanning calorimetry,DSC)及溶解度法对各无定形态进行热分解动力学和转化热力学分析。2.以DF为API,采用溶剂辅助研磨法和溶剂蒸发法,基于不同种类CCF进行DF的复合物的筛选;采用粉末X-射线衍射(Powder X-ray diffraction,PXRD)、差示扫描量热法(Differential scanning calorimetry,DSC)、温度调制差示扫描量热法(Temperature-modulated DSC,TM-DSC)、红外光谱(Fourier transform infrared spectroscopy,FT-IR)、单晶X-射线衍射(Single crystal X-ray diffraction,SCXRD)手段进行固态表征;采用摇瓶法对DF及其共晶或共无定形进行不同介质中的溶解度测定;采用桨法对DF及其共晶或共无定形在pH=4.5醋酸钠缓冲溶液中的溶出速率测定。DF的浓度采用超高效液相色谱(Ultra Performance Liquid Chromatography,UPLC)方法测定。3.采用HPLC法测定DF及其典型复合物在大鼠血浆中的药物浓度,对其在大鼠体内的药动学参数进行评价。结果:1.基于AZE的α-AP、β-AP两种无定形及α-AZE-PEZ CAP共无定形均出现单一T_g,且高于室温,故其在加速条件下均稳定存在。将β-AP与β-Cry的FT-IR光谱进行对比分析,其N-H峰宽化并出现大幅度移动,C=O由原来的双峰合并为单峰;对比α-AP、CAP与α-Cry的FT-IR光谱,无定形态物相均出现相同程度的N-H峰宽化和移动,C=O由原来的双峰合并为单峰。在不同温度下的0.01 mol·L~(-1) HCl介质中,溶解度大小表现为:α-APCAPα-Cryβ-Cryβ-AP。在室温下α-AP和CAP向β-Cry的转化均自发进行,β-AP向β-Cry的转化为非自发。β-AP的热力学稳定性高于α-AP和CAP。2.以DF为API,采用溶剂辅助研磨法和溶剂蒸发法,结合PXRD、DSC、TM-DSC、FT-IR、SCXRD结果分析,共确定筛选出5种晶态复合物和3种共无定形态复合物。5种晶态复合物中,确定DF-FA、DF-MA、DF-DL-MA、DF-PA复合物为盐,DF-4HB属于盐共晶;3种无定形态复合物中,确定DF-TA是无定形态的盐,DF-Sac是基于氢键弱作用力的超分子,DF-2HB中既有成盐基团、又有氢键作用,属于混合无定形态。复合物的平衡溶解度均明显高于DF原料药。除DF-Sac、DF-2HB外,其余复合物溶出速率均明显加快(P0.05)。3.药动学实验显示,DF、DF-FA、DF-4HB、DF-Sac和DF-2HB中DF的C_(max)分别为0.26、0.55、0.50、0.35和0.42μg·mL~(-1),AUC_(0-t)分别为3.33、3.55、4.34、4.01和4.33μg·h·mL~(-1),与DF相比均有提升,且具有统计性差异(P0.05)。总体趋势是“盐”的固态形式趋向于引起较高的C_(max)。结论:1.以AZE为API的多种无定形态制备及稳定性研究结果表明,从多晶态出发制备的无定形态在理化性质方面存在差异,如溶解度、溶出速率和热力学稳定性。与CAF形成共无定形CAP后,相比于稳定的单体无定形态,其热力学稳定性提高,表明API与CAF之间的氢键作用有利于稳定无定形物相。2.DF是用于筛选不同类型复合物的最佳模型API。以DF为API筛选出多种形态的复合物,包括盐、共无定形、共晶、盐共晶。这些复合物都不同程度的改善了DF的生物利用度。更为重要的是,在DF不同形态的复合物中,API完全离子化的盐趋向于引起较高的体内C_(max)。本研究基于同一个API筛选不同的固态复合物并对其体内、体外性质进行评价,为基于不同目标研发不同API的固态形式提供理论依据。
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943
【图文】：

基于难溶药物的超分子复合物的筛

AZE晶态和无定形态及其与哌嗪的共无定形态的PXRD谱图

基于难溶药物的超分子复合物的筛

AZE无定形与共无定形的TM-DSC曲线图:总热量（虚线）和可逆

【参考文献】