马来酸卡比沙明口服液体缓释给药系统的构建及其体内外评价

发布时间：2017-03-28 16:16

  本文关键词：马来酸卡比沙明口服液体缓释给药系统的构建及其体内外评价，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：马来酸卡比沙明(Carbinoxamine Maleate,CAM)是一种带有温和镇静作用的抗组胺类药物,临床上被用来治疗儿童季节性和常年性过敏性鼻炎。目前我国3500多种化学药品制剂中,90%的药品没有儿童剂型,供儿童专用的不足100种,缺乏适合儿童服用的药物及相应的剂型是我国医药事业发展的一大短板。针对以上现状,本课题以CAM为模型药物,围绕制备适合儿童口服的液体缓控释制剂开展探究性实验,主要分为以下五个部分:一、CAM药物树脂的制备对CAM溶液进行了全波长扫描,确定了CAM的最大吸收波长,建立了不同介质中体外分析方法;考察了温度、药物浓度、树脂类型等因素对静态载药的影响,静态载药动力学显示,载药过程属于一级模型;考察了药物浓度、流速、温度对动态载药的影响,结果表明,高浓度、高流速,动态载药速度增加,穿透点出现早;通过比较分析,确定采用静态载药为CAM树脂的制备方法,其最佳工艺条件为:100 mL浓度为3.0 mg·mL-1的CAM溶液,加入300 mg Amberlite?IRP69,在25℃±0.5℃下进行载药,平衡时间为2 h。二、CAM树脂的结合机制与体外释放通过SEM、XRD、IR、DSC等检测方法证明了CAM与树脂的结合方式是一种化学结合;考察了药物树脂体外释放过程中的温度、转速、介质离子浓度、介质体积、介质中反离子类型等因素对药物释放行为的影响,CAM树脂释放属粒扩散过程,其扩散速率随释放温度、转速、介质离子强度、介质体积的升高而升高,并且随着介质中反离子类型的不同释放行为也发生相应改变。三、CAM树脂的包衣工艺及处方研究设计了采用反应釜结合乳化-溶剂挥发法进行包衣的工业思路,通过考察搅拌速度、反应温度、真空度等条件对树脂微囊释放的影响,确定了最佳包衣工艺为转速200 rpm、固化温度35℃、真空度0.01 Mpa。在最佳包衣工艺条件下,考察了包衣处方对体外释放行为的影响,并利用正交设计优化处方,得到了最佳包衣处方:即以Eudragit RL100:Eudragit RS100=1:1,包衣材料用量为CAM树脂的16%,增塑剂用量为包衣材料用量的5%,制备的树脂微囊粒径均一、缓释效果明显、各批次样品重现性良好,并且,CAM微囊释药符合一级动力学特征,药物扩散以膜控为主。四、CAM缓释混悬剂的制备测定了微囊的粒径,润湿性和湿真密度以及不同种类助悬剂的密度、黏度和流变学特征。以沉降体积比和再分散性为指标对助悬剂、填充剂和润湿剂进行筛选,确定了螯合剂、矫味剂和防腐剂的种类及用量,得到了混悬剂的最佳处方。对缓释微囊混悬剂进行了体外释放和稳定性的考察,通过与包衣树脂微囊释放行为的对比,结果显示,混悬介质基本不影响药物的释放。在影响因素试验和加速试验中,通过对样品性状、澄清度、再分散性、药物含量和泄漏量的考察,表明马来酸卡比沙明缓释混悬剂的稳定性良好。五、CAM缓释混悬剂大鼠体内药物动力学研究本章以SD大鼠为动物模型建立CAM的体内分析方法,体内分析方法专属性、日内和日间精密度、方法回收率及稳定性考察均符合要求。分别以CAM溶液为对照组,自制CAM缓释混悬剂为实验组,对大鼠进行口服给药,采用非房室模型对两者的药物动力学参数进行了研究,并评价了两者的相对生物利用度。药动学数据显示,CAM溶液和自制缓释混悬剂的Cmax分别为1885.78 ng·mL-1和1206.51 ng·mL-1,Tmax分别为3 h和6 h,t1/2分别为13.16 h和17.40 h,说明CAM混悬剂可降低血药浓度峰值,延长达峰时间,且释药较为平缓。CAM溶液与CAM缓释混悬剂的AUC0-24分别为16589.58 ng·h·mL-1和15172.09 ng·h·mL-1,CAM缓释混悬剂相对CAM溶液的相对生物利用率为91.46%。
【关键词】：马来酸卡比沙明 离子交换树脂 反应釜 乳化-溶剂挥发法 缓释混悬剂
【学位授予单位】：江苏大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-13
• 前言13-14
• 第一章 综述14-22
• 1.1 抗过敏药物研究进展14-16
• 1.1.1 抗组胺类药物14-15
• 1.1.2 肥大细胞稳定剂15
• 1.1.3 糖皮质激素类药物15
• 1.1.4 其他类药物15-16
• 1.2 口服缓控释制剂的研究进展16-18
• 1.2.1 渗透泵制剂16
• 1.2.2 骨架缓释片16-17
• 1.2.3 缓控释微丸17
• 1.2.4 胃内漂浮缓控释制剂17-18
• 1.2.5 液体缓控释制剂18
• 1.3 离子交换树脂技术在药物制剂中的研究进展18-20
• 1.3.1 离子交换树脂的载药原理和结合机制19
• 1.3.2 离子交换树脂在缓控释给药系统中的应用19-20
• 1.4 模型药物的研究进展20-21
• 1.4.1 理化性质20
• 1.4.2 药理学作用20
• 1.4.3 临床应用20-21
• 1.5 本课题研究的意义21-22
• 第二章 马来酸卡比沙明载药树脂的制备22-39
• 2.1 仪器与试剂22-23
• 2.1.1 仪器22
• 2.1.2 药品与试剂22-23
• 2.2 分析方法的建立23-27
• 2.2.1 检测波长的确定23
• 2.2.2 不同介质中的标准曲线23-24
• 2.2.3 精密度实验24-25
• 2.2.4 CAM在不同介质中的稳定性25-26
• 2.2.5 不同介质中的平衡溶解度26-27
• 2.3 马来酸卡比沙明树脂的制备27-36
• 2.3.1 树脂的预处理27
• 2.3.2 静态载药27-31
• 2.3.3 动力学和热力学分析31-34
• 2.3.4 动态载药34-36
• 2.4 讨论36-38
• 2.4.1 CAM树脂的形成机理36-37
• 2.4.2 静态载药影响因素分析37
• 2.4.3 动态载药影响因素分析37
• 2.4.4 静态载药和动态载药的分析37-38
• 2.5 本章小结38-39
• 第三章 CAM树脂的结合机制及体外释放行为考察39-52
• 3.1 仪器与试剂39-40
• 3.1.1 仪器39-40
• 3.1.2 药品与试剂40
• 3.2 药物树脂结合机制分析40-43
• 3.2.1 形态分析40
• 3.2.2 差示扫描热分析40-41
• 3.2.3 红外光谱分析41-42
• 3.2.4 X-ray衍射42-43
• 3.3 马来酸卡比沙明树脂体外释放43-49
• 3.3.1 溶出方法44
• 3.3.2 评价方法44
• 3.3.3 体外释放影响因素考察44-49
• 3.4 释放机制49-50
• 3.5 讨论50
• 3.6 本章小结50-52
• 第四章 马来酸卡比沙明药物树脂包衣工艺研究52-70
• 4.1 仪器与试剂52-53
• 4.1.1 仪器52
• 4.1.2 试剂52-53
• 4.2 含量测定方法53
• 4.3 释放度测定方法的建立53
• 4.4 评价方法53
• 4.5 包衣处方工艺的研究53-64
• 4.5.1 药物树脂的浸渍53-55
• 4.5.2 工艺设计思路55-57
• 4.5.3 包衣工艺因素对药物树脂微囊体外释放的影响57-60
• 4.5.4 包衣处方因素对药物树脂微囊释放的影响60-64
• 4.6 CAM缓释微囊的质量评估64-68
• 4.6.1 形态64-65
• 4.6.2 密度65
• 4.6.3 粒径65-66
• 4.6.4 含量66
• 4.6.5 释放度考察66-67
• 4.6.6 溶剂残留67-68
• 4.7 讨论68
• 4.8 本章小结68-70
• 第五章 马来酸卡比沙明缓释混悬剂的制备70-84
• 5.1 仪器与试剂70-71
• 5.1.1 仪器70
• 5.1.2 药品与试剂70-71
• 5.2 混悬剂参数测定71-74
• 5.2.1 微囊粒径的测定71
• 5.2.2 润湿性71-72
• 5.2.3 混悬介质的密度72-73
• 5.2.4 助悬介质的流变学考察73-74
• 5.3 CAM缓释混悬剂的制备74-79
• 5.3.1 评价方法74-75
• 5.3.2 助悬剂的筛选75-76
• 5.3.3 填充剂的筛选76-77
• 5.3.4 润湿剂的筛选77-78
• 5.3.5 螯合剂、矫味剂和防腐剂的筛选78-79
• 5.4 缓释混悬剂的制备79
• 5.5 马来酸卡比沙明缓释混悬剂稳定性考察79-82
• 5.5.1 稳定性考察项目79-80
• 5.5.2 影响因素试验80-81
• 5.5.3 加速实验81-82
• 5.6 讨论82
• 5.7 本章小结82-84
• 第六章 马来酸卡比沙明缓释混悬剂大鼠体内药物动力学研究84-94
• 6.1 仪器与试剂84-85
• 6.1.1 仪器84
• 6.1.2 药品与试剂84
• 6.1.3 动物84-85
• 6.2 方法与结果85-93
• 6.2.1 体内分析方法建立85-90
• 6.2.2 大鼠体内药物动力学研究90-92
• 6.2.3 药动学参数的计算92
• 6.2.4 相对生物利用度研究92-93
• 6.3 讨论93
• 6.4 本章小结93-94
• 全文总结94-96
• 参考文献96-103
• 致谢103-104
• 攻读硕士期间已发表或完成的论文104

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