新型取代胺基酚类化合物的设计合成及生物活性研究

发布时间：2017-03-28 17:16

  本文关键词：新型取代胺基酚类化合物的设计合成及生物活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：乳腺癌是严重威胁女性身心健康的恶性肿瘤之一,其发病率位于全球女性肿瘤之首并呈现逐年上升的趋势,临床上迫切需要有效的治疗药物。长期研究表明,乳腺癌与体内雌激素水平和雌激素信号通路异常有关。雌激素通过信号通路中重要的蛋白雌激素受体(ER)介导发挥作用,雌激素受体分为仅和p两种亚型,两者结构和功能的差别使得选择性作用于ER并在不同的组织和环境中表现雌激素激动或抑制作用的选择性雌激素受体调节剂应运而生,成为乳腺癌内分泌治疗的主要手段之一。研究发现抗真菌药物酮康唑具有选择性雌激素受体调节活性,具有潜在的抗乳腺癌活性。前期研究表明,1,2,3-三唑环和酚羟基是有效的抗肿瘤基团,本课题通过计算机辅助药物分子设计,以酮康唑为先导化合物,保留酮康唑母体结构的基础上,在侧链引入1,2,3-三唑环和具有较好脂水分配系数的哌嗪,再连接亲脂性的取代芳环,设计了A系列化合物。参照现有的抗乳腺癌的药物他莫昔芬等结构,结合A系列化合物活性测试结果,设计了B、C系列化合物,B、C系列化合物互为对映异构体。以2-氟-4-羟基苯乙酮为原料,通过苄基保护、溴取代、缩酮、水解等反应得到含有两个手性中心的重要中间体,经过柱层析分离得到重要的顺式中间体10,通过亲核取代反应得叠氮化中间体11,再与中间体2通过Click反应、脱苄基保护得A系列目标化合物。B系列化合物以对羟基苯乙酸甲酯为起始原料,经过羟基保护、酯水解、酰化得中间体21,在左旋樟脑磺内酰胺基团的诱导下,通过不对称合成,与溴苄发生亲核取代反应得手性中间体22,再通过还原、取代等反应得到终产物；采用同样的路线合成,改用右旋樟脑磺内酰胺作为诱导剂,得到与B系列化合物互为对映异构体的C系列化合物。本课题共合成三个系列共43个化合物,均通过1H NMR确证,部分化合物经过13C NMR, MS确证。所有目标化合物均为首次报道。本论文采用MTT法对合成的43个化合物进行体外生物活性筛选。化合物B5、B7、B11、B12、C11、C14具有较好的抑制活性,得到了初步构效关系。B、C系列化合物活性较A系列化合物较好；B、C系列化合物侧链取代胺的空间位阻越小,越有利于化合物活性提高,且哌嗪结构也是B、C系列化合物的优势基团；B系列大多数化合物活性好于C系列化合物,可以初步判断空间构型对化合物活性有一定的影响。体外酶活性实验正在联系中。
【关键词】：雌激素受体 选择性雌激素受体调节剂 酮康唑 乳腺癌 合成
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要6-7
• Abstract7-9
• 缩略词表9-11
• 第一章 前言11-22
• 一、乳腺癌概况11-16
• 二、选择性雌激素受体调节剂16-22
• 第二章 化合物设计思想及合成22-31
• 一、设计思想22-26
• 二、目标化合物的合成26-31
• 第三章 实验结果与讨论31-48
• 一、化学部分31-43
• 二、药理部分43-47
• 三、构效关系分析47-48
• 第四章 实验部分48-61
• 一、仪器设备与试剂耗材48-49
• 二、化学合成部分49-59
• 三、药理实验部分59-61
• 参考文献61-66
• 文献综述66-74
• 参考文献71-74
• 在读期间发表论文与科研工作情况说明74-75
• 致谢75-76
• 附录76-105

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 胡蕾蕾;吴东恩;;雌激素与乳腺癌关系的研究进展[J];中国民族民间医药;2014年11期

2 吴艾平;章永红;;乳腺癌的中医药研究概况[J];医学信息;2010年02期

  本文关键词：新型取代胺基酚类化合物的设计合成及生物活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

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本文编号：272711