阿霉素载药小分子水凝胶的制备及体外抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-06-26 05:04

【摘要】：目的和内容:阿霉素是一种广谱抗癌药物,广泛应用于肝癌、乳腺癌、胃癌等肿瘤的治疗。为提高阿霉素溶解性,减少对心脏的毒副作用,聚合物胶束、聚合物纳米粒、微球及脂质体等纳米载体的应用得到广泛研究,但这些载体在一定程度上都存在制备困难,包裹率低等问题。在细胞三维培养、药物控释以及再生医学等方面具有极大潜在应用前景的小分子多肽水凝胶的出现为解决上述问题带来了新的希望。本论文旨在通过制备阿霉素载药小分子水凝胶来提高阿霉素的溶解性和包载率,从而进一步提高阿霉素对多种肿瘤细胞的抗癌活性,使其作为一种新的抗癌药物传输体系得到广泛应用。方法:1.小分子多肽的合成和表征:采用多肽固相合成法合成带负电荷的小分子多肽:NapGFFYGRGD;通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)分离纯化小分子多肽;运用液相色谱-质谱连用和核磁分析手段确定小分子多肽的结构。2.阿霉素载药小分子水凝胶的制备和表征:通过加热-冷却法制备阿霉素载药小分子水凝胶;采用流变学实验研究了不同当量的阿霉素对阿霉素载药小分子水凝胶力学强度的影响;用透射电镜研究了含不同当量阿霉素载药小分子水凝胶的内部微观纳米形貌;Zeta电位实验研究了阿霉素含量对小分子多肽纳米纤维电位的影响;体外药物释放实验研究了不同力学强度水凝胶对阿霉素释放速率的影响。3.阿霉素载药小分子多肽纳米纤维的体外抗癌活性研究:运用MTT实验研究阿霉素载药小分子水凝胶纳米纤维体系、游离阿霉素以及小分子多肽对胰腺癌(Pac-2)、宫颈癌(Hela)以及肝癌(MCF-7)的细胞毒性效果。结果:1.采用多肽固相合成法得到的小分子多肽NapGFFYGRGD的粗产品产率达90%,反相高效液相色谱(RP-HPLC)分离纯化后,小分子多肽纯度达95%以上。2.通过加热-冷却得到了含不同当量阿霉素的阿霉素载药小分子水凝胶;流变实验结果表明:在一定范围内,加入的阿霉素越多,阿霉素载药小分子水凝胶的力学强度越强;透射电镜结果表明,在凝胶化发生过程中,阿霉素分子间聚集形成了纳米球并分布在小分子多肽纤维表面作为交联剂导致了凝胶化的发生;zeta电位实验结果表明:加入的阿霉素越多,小分子多肽纳米纤维带有的负电荷越少;体外药物释放实验表明,阿霉素载药小分子水凝胶的形成有效避免了阿霉素的突释,其释放速率与凝胶力学强度成反比,即凝胶越弱阿霉素释放越快。3.MTT实验表明:与游离阿霉素相比,阿霉素载药小分子多肽纳米纤维体系增强了阿霉素对肝癌、宫颈癌以及胰腺癌的细胞毒性作用,尤其是胰腺癌细胞,IC50显著降低。结论:1.阿霉素可以与小分子多肽NapGFFYGRGD通过正-负电荷相互作用促进小分子多肽的自组装进而形成阿霉素载药小分子水凝胶,有效提高了阿霉素的溶解性和包载率。2.小分子多肽具有较好的生物相容性,阿霉素的体外抗癌效果可以通过阿霉素载药小分子多肽纳米纤维体系得到有效提高,可有望成为一种阿霉素智能型控释和靶向性药物载体
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943;R96
【图文】：

天津医科大学博士学位论文 1.1 所示，两亲性分子的疏水性片段在溶液介质中自发地形成胶束的核，而亲水性片段则自发地形成胶束的壳。当在溶液中作为药物载体时，胶束将疏水的无极性的药物分子包裹在其疏水的核周围从而达到增溶疏水药物分子的目的[30~32]。纳米胶束作为药物载体具备一系列显著优点：药物的水溶性和生物利用度得到提高，药物的毒性和副作用被降低，药物对生理障碍的渗透性得到提高，

图 1.2 cRGD 短肽修饰的的聚合物胶束用来靶向阿霉素的传送聚合物纳米粒通常是指尺寸小于 1000 nm 的胶束系统。如图 1.3 所示，自的纳米颗粒通常由内部疏水的核和外层亲水的壳构成[38]。在极性溶剂中引发剂存在的情况下，亲水性的高聚物和疏水性的共聚单体分子发生聚，产生的两亲性的共聚物有序地自组装形成核-壳型的聚合物纳米粒子3]。

【共引文献】

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本文编号：2729862