以莽草酸为原料新型EGFR抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-07-01 20:01

【摘要】：表皮生长受体(EGFRs)在癌细胞增殖、生存、粘附、迁移和分化中发挥非常重要的作用,成为治疗癌症最有价值的靶点。本论文在查阅大量文献的基础上,结合莽草酸的的抗肿瘤活性,以莽草酸为原料,合成EGFR抑制剂,以寻找高效的抗癌活性新化合物。主要内容如下:在总结文献报道的含喹唑啉母核结构的小分子EGFR抑制剂结构特点和构效关系的基础上,通过对喹唑啉类EGFR抑制剂的药效团特征分析与酶结合方式的研究,运用骨架跃迁原理、电子等排等原理,将苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶基团作为本研究新的结构母核,并以多种取代基进行结构修饰与优化,设计了具有全新结构的4-苯氨基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类EGFR激酶抑制剂,以期筛选出活性较好的抗肿瘤化合物。设计并合成了共23个未见报道目标化合物并确定了目标化台物的合成路线:以莽草酸为原料,经酯化、氧化、环合等7步反应得到目标化合物SZ-1~SZ-23其结构经MS和~1H-NMR确证。采用MTT法,人肺癌细胞A549为测试细胞株,以Gefitinib为阳性对照药,对合成的化合物进行体外抗肿瘤细胞活性测试。结果表明:大部分目标化合物对A549细胞株显示出显著的抗肿瘤活性,其中SZ-2、SZ-3、SZ-4、SZ-5、SZ-7、SZ-8和SZ-13对A549细胞株的抑制活性优于对照药Gefitinib,具有深入研究的价值。根据化合物的抗肿瘤活性测试结果,初步探讨了目标化合物的构效关系:末端为苯环时活性优于末端为噻吩、2-吡啶、金刚烷;末端苯环引入吸电子基(特别是:氟,氯)优于供电子基,4-位取代优于邻位和间位;Linker部分延长活性减弱。
【学位授予单位】：辽宁大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R96

【参考文献】

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本文编号：2737215