多尺度药物模型探索组合药物的协同作用

发布时间：2020-07-01 16:26

【摘要】：目前癌症是世界上最大的公共问题,极大地威胁着人类的健康。临床上对抗癌药物的研究从未停息过,合理的联合用药能够起到比单一用药更好的药效而备受关注。由于抗癌药物和临床试验的复杂性,通过模型来解释、预测癌细胞在药物作用下的生物现象进而研究组合药物的协同作用越来越受到研究人员的关注。在生物系统的建模中,许多数学方法得到了广泛的应用,如确定型的方法、随机型的方法及离散或基于规则的方法等。然而单一层次的模型或方法不能够描述复杂的生物系统。而其中存在2种最为常见的模拟建模方法:一种是基于微分方程组(Differential equations,DE)的系统建模;另一种是基于Agent代理(Agent based models,ABM)的系统建模。尽管这两种方法给科研工作者带来了极大的帮助,但同时也存在一些缺陷。DE模型虽然在估参方面表现优异,但是在建模方面却无法对复杂的免疫系统进行多维度多层次的描述。ABM模型在估参时无法很好的结合实验数据,估参效果不理想。另外,多Agent模型需要依赖强大的计算机软硬件资源,估参效率低。本文为了解决ABM模型和DE模型在生物系统建模方面的缺陷,提出了一种新的基于代理的多尺度建模方法(MSABM)。首先,该方法构建了一个基于代理的Agent药物协同预测模型,从多尺度多角度来模拟肿瘤细胞在单药或组合药物作用下的免疫反应情况。然后,将线性回归算法和粒子群算法(PSO)进行整合同时结合生物实验数据,进而完成药物系统的建模和估参问题。研究过程如下所示:(1)抗癌药物协同预测系统建模阶段。经过查阅文献,本文将同一种肿瘤细胞细化为4种状态,增加了模型的维度和层次。同时,确定了不同层次之间的交互关系,即细胞与环境之间的交互关系、同种细胞不同状态之间的相互转换关系以及不同细胞个体空间资源的竞争关系等;基于此,构建了整体的状态转换流程图以及状态转换的公式。最后,利用Agent的建模方法,模拟出了在单药以及组合药物作用下的多尺度药物协同ABM模型。(2)参数寻优阶段。我们对模型中未知的参数采用分步估参的方法。首先,利用线性回归结合生物实验数据对肿瘤细胞的凋亡率进行局部估参,得到模型中部分参数。然后利用粒子群智能优化算法(PSO)结合第一步的结果对模型进行整体估参。在全局估参时本文将细胞的凋亡率作为适应度值,计算方程作为适应度函数。通过局部与整体相结合的方法增大了参数寻优的效率。(3)参数分析与实验验证。本文采用3种药物组合对模型进行了验证。研究发现,通过将模拟数据与实验数据进行对比发现运用线性回归比稳健回归相对误差更小。通过统计学上显著性检验方法以及计算模拟数据得到的组合药物协同指数(CI)与生物实验数据得到的协同区间相比较,发现预测结果大部分都处于这个区间,证明了模型具有较强的预测能力,同时可以观测到最好的剂量配比。本文为了探索抗癌药物作用下癌细胞的生长规则以及药物的协同作用,构建了一个多尺度代理回归模型探索组合药物的协同作用。首先,该模型能够在细胞系水平上以及在巨大的药物空间上探索组合药物的协同性。其次,该模型能够模拟细胞与周围环境之间的交互作用。最后,本文开发的模型采用局部和全局的优化算法去估计未知参数并且通过真实实验数据验证了模型的预测能力。研究结果表明本文开发的多尺度模型不仅能够动态的描述癌细胞与周围药物的动态交互信息,而且可以预测组合药物的协同作用以及协同强度大小,帮助寻找最佳的剂量配比。
【学位授予单位】：西南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R96;TP18
【图文】：

曲线图,指数分布函数,曲线图

（b）累积分布函数图 2.2 指数分布函数曲线图个重要特征是无记忆性，表示随机变量的概无关。我们认为每一个癌细胞的凋亡是一数分布函数来描述细胞的凋亡率。指数为函数可以描述出一段时间内细胞凋亡率的算方法imal inhibitory concentration)[25]是指被测量物或者物质(抑制剂)在抑制某些生物程序比如细胞受体，微生物或是酶)的半量。在全部细胞数之比等于 50%时所对应的浓度量抗癌药物杀伤癌细胞凋亡的能力，即杀，即数值越高，耐药性越强。候我们必须知道各个药物浓度组的生长抑

流程图,粒子群算法,寻优,流程图

图 2.3 粒子群算法寻优流程图论文的理论基础，包含论文中用到的主要论进行了详细的阐述；然后，对基于代理想进行了介绍；最后对论文中用到的主要数分布、指数分布、线性回归、稳健回归、些基本内容会帮助读者对本论文的研究领有助于后面章节内容中一些难点的理解。

【参考文献】