【摘要】：研究背景及目的据报道,他汀类药物与三唑类抗真菌药在临床上的联合使用发生率为1.5%。这两类药物大多通过肝药物代谢酶代谢,且是肠道中多种外排转运体的底物或抑制剂,因此可能会发生药物相互作用。两类药物的说明书中提示谨慎联合使用,并且在合用时建议调整他汀类药物的剂量。但是对于如何调整剂量目前还没有依据可查。究其原因,两类药物相互作用的机理尚不清楚,导致无法得到剂量调整的可靠依据。本课题将从肝脏药物代谢酶和外排转运体组成的生物利用度屏障的角度出发,以伏立康唑/氟康唑与阿托伐他汀的相互作用为对象,探讨两类药物相互作用的机理。研究方法(1)采用HPLC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中阿托伐他汀和伏立康唑的含量。方法为:醋酸钠酸化,甲基叔丁基醚液-液萃取法处理血浆样品,经Thermo Hypersil Gold C18(2.1×100mm,1.9 μm)色谱柱分离,流动相为乙腈-0.1%甲酸水溶液,梯度洗脱,分析时间6 min;质谱检测采用加热电喷雾离子源(H-ESI)正离子扫描方式,选择反应监测(SRM)模式检测,选用m/z559.2-→440.2(阿托伐他汀)、m/z350.2-→281(伏立康唑)、m/z370.2→252(内标)作为定量分析的离子。(2)实验大鼠分为5组:①生理盐水连续灌胃6天,每天1次,第6天灌生理盐水后1 h灌胃给药阿托伐他汀;②伏立康唑连续灌胃6天,每天2次,第6天灌服伏立康唑后1 h灌胃给药阿托伐他汀;③氟康唑连续灌胃6天,每天1次,第6天灌服氟康唑后1 h灌胃给药阿托伐他汀。最后一天给药前大鼠禁食12 h,自由饮水,给药后连续24 h内采血,基于HPLC-MS/MS测定血浆中阿托伐他汀的浓度,采用DAS2.0药动学软件计算药动学参数并进行统计学分析;④单次灌胃伏立康唑;⑤单次灌胃伏立康唑+阿托伐他汀。给药前12 h大鼠禁食,自由饮水,给药后连续24 h内采血,基于HPLC-MS/MS测定血浆中伏立康唑的浓度,采用DAS2.0药动学软件计算药动学参数并进行统计学分析。(3)采用差速离心法制备混合型大鼠肝微粒体,建立体外温孵体系。通过HPLC检测CYP3A4底物睾酮的代谢物6β-OH睾酮的生成浓度,探究伏立康唑、氟康唑对肝药物代谢酶CYP3A4活性的影响;通过HPLC检测大鼠微粒体中阿托伐他汀的浓度,研究伏立康唑、氟康哇对其代谢的影响。(4)构建体外Caco-2细胞模型,通过测定细胞的跨膜电阻值(TEER)及碱性磷酸酶活力验证模型的建立。基于HPLC-MS/MS测定细胞内及转运后接收池端溶液中阿托伐他汀的浓度,在Caco-2细胞模型中探究伏立康唑、氟康唑对阿托伐他汀跨膜转运的影响;采用荧光探针底物结合多功能酶标仪研究伏立康挫、氟康唑对外排转运体活性的影响。研究结果(1)阿托伐他汀在0.01-100 ng/mL(r=0.9981),伏立康唑在0.025-100 ng/mL(r=0.9966)范围内线性关系良好,日间和日内精密度均小于13%,提取回收率介于66.50%～82.67%之间,实验条件下血浆样品稳定。(2)与阿托伐他汀对照组相比较,连续6天灌服伏立康唑或氟康唑后,阿托伐他汀的AUC0-24h分别增大了 109.9%(P0.05)、40.17%(P0.05),CLz分别降低了49.85%(P0.05)、25.14%(P0.05),达峰时间均延长,其他药代动力学参数均无统计学差异(P0.05);与伏立康唑对照组相比,单次灌胃阿托伐他汀后,伏立康唑的各项药代动力学参数均未发生显著改变(P0.05)。(3)与对照组相比较,伏立康唑、氟康唑组中6β-轻基睾酮的生成量明显减少,其抑制睾酮代谢的IC50值分别为49.96、231.6μmol/L;与对照组相比,伏立康唑、氟康唑组中阿托伐他汀的剩余量明显增多,其抑制阿托伐他汀代谢的IC50值分别为45.94、106.9 μmol/L。(4)摄取转运实验结果显示,与对照组相比较,伏立康唑、氟康唑对Caco-2细胞摄取、转运阿托伐他汀均无显著影响(P0.05);Caco-2细胞中,不同浓度的伏立康唑和氟康唑均未显著改变细胞内Rh123,CDFDA,Hoechst33342的平均荧光强度(P0.05),表明伏立康唑和氟康唑对Caco-2细胞中P-gp,MRP-2和BCRP的外排活性无显著影响。结论伏立康唑、氟康唑能显著增加大鼠体内阿托伐他汀的暴露量,提高其生物利用度,且伏立康唑的作用相对氟康唑更强。伏立康唑、氟康唑可能是通过抑制肝药物代谢酶CYP3A4的活性,使阿托伐他汀在肝脏中代谢减慢,生物利用度升高。阿托伐他汀对大鼠体内伏立康唑的药代动力学特征影响不显著。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R96
【图文】：
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