新型苯丙炔酸类G蛋白偶联受体40激动剂的设计、合成及构效关系研究

发布时间：2017-03-29 11:20

  本文关键词：新型苯丙炔酸类G蛋白偶联受体40激动剂的设计、合成及构效关系研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：Ⅱ型糖尿病是一类由于胰腺产生胰岛素不足和胰岛素抵抗而导致葡萄糖不耐受产生的糖尿病,在全世界范围内严重损害人类健康。G蛋白偶联受体40(GPR40)又称游离脂肪酸受体1 (Free fatty acid receptor 1,FFA1受体),是中长链游离脂肪酸的特异性受体,近年来被认为是一个潜在的治疗Ⅱ型糖尿病的新型药物靶点和Ⅱ型糖尿病治疗方法研发的一个重要方向。GPR40的活化可以增强胰腺β细胞内葡萄糖刺激胰岛素分泌作用(GSIS)的作用,有效控制体内血糖水平。根据国内外的研究现状,目前小分子GPR40激动剂的研究以苯丙酸类结构及其衍生物为主,尚未有基于苯丙炔酸骨架的配体化合物见诸报道,因此苯丙炔酸类GPR40激动剂在化学结构上具有新颖性。因此我们设计了一批具有结构多样性的苯丙炔酸类GPR40配体化合物,并且探索出了一套可靠实用、条件温和、原料易得、收率稳定、产物易于提纯的化学合成方法,成功制备了一系列目标化合物。之后我们对其进行了激动活性的筛选,发现了若干活性较为突出的化合物,如化合物13,并发现在分子联苯结构末端苯环上的2号位置进行取代比较有利于提高化合物的活性,在2号和6号位置各引入一个甲基时所得化合物活性最高。我们研究出了一类制备苯丙炔酸类化合物的合成方法,并对这批化合物的构效关系进行了系统的分析、总结,为这类化合物的进一步研究和改进打下了扎实基础,同时也给新型GPR40激动剂的研发工作开辟了新的思路。
【关键词】：Ⅱ型糖尿病 GPR40 激动剂 苯丙炔酸 构效关系
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91
【目录】：

• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-10
• 第一章 绪论10-22
• 第一节 GPR40信号通路及其作用机制11-14
• 第二节 GPR40激动剂的研究现状和进展14-21
• 第三节 课题意义及研究目标21-22
• 第二章 课题的设计思路和目标化合物的设计改造22-36
• 第一节 课题的设计思路22-23
• 第二节 目标化合物的设计改造23-24
• 第三节 新型GPR40激动剂的前期研究工作24-30
• 第四节 新型苯丙炔酸类GPR40激动剂的设计思路30-32
• 第五节 目标化合物的设计改造32-36
• 第三章 化学实验部分36-49
• 第一节 实验仪器与实验试剂36
• 第二节 目标化合物的合成与制备36-49
• 第四章 实验结果与构效关系分析49-61
• 第一节 参与筛选的苯丙炔酸类GPR40激动剂化合物结构特征49
• 第二节 苯丙炔酸类GPR40激动剂活性筛选实验原理及方法49-50
• 第三节 苯丙炔酸类GPR40激动剂活性筛选结果及构效关系分析50-56
• 第四节 靶点验证与体外功能实验56-59
• 第五节 苯丙炔酸类GPR40激动剂构效关系总结59-61
• 第五章 总结和展望61-64
• 第一节 实验总结61-62
• 第二节 展望62-64
• 参考文献64-72
• 附录1 化合物索引72-75
• 附录2 化合物的8梯度3复孔复筛结果75-77
• 附录3 缩略词表77-78
• 附录4 科研成果78-79
• 致谢79

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 Gerald H Tomkin;;Treatment of type 2 diabetes, lifestyle, GLP1 agonists and DPP4 inhibitors[J];World Journal of Diabetes;2014年05期

  本文关键词：新型苯丙炔酸类G蛋白偶联受体40激动剂的设计、合成及构效关系研究，由笔耕文化传播整理发布。

，

本文编号：274363