替格瑞洛的体外代谢及其与他汀类药物的相互作用研究
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R96
【图文】：
第二部分 结果1 AR-C124910XX 及内标的色谱图如图1所示，在所选实验条件下，替格瑞洛活性代谢产物AR-C124910XX与内标（地西泮）的出峰时间分别为2.61min和2.80 min 。表明空白孵育体系中内源性物质和相应代谢产物等均不干扰待测物及内标的测定。活性代谢产物AR-C124910XX在2~500ng·mL-1内线性关系良好。最低定量限为2 ng·mL-1。ABCD
图 2 替格瑞洛体外孵育时最佳孵育时间（A）和酶蛋白浓度（B）的确定Fig.2 Determinationofmicrosomalincubationtime（A）andproteinconcentration（B）on therateofticagrelormetabolisminRLMs3 替格瑞洛在大鼠肝微粒体内酶促动力学分析大鼠机体在摄入替格瑞洛后，该药物在较短时间内产生氧化代谢，生成AR-C124910XX。在底物浓度超过 100 μM 时，AR-C124910XX 的生成浓度反而降低，提示在替格瑞洛浓度高时，对 CYP3A 呈现出一定的抑制作用。替格瑞洛在大鼠肝微粒体中的酶促动力学结果如图 3 所示。经计算，求得大鼠肝微粒体中替格瑞洛发生氧化代谢生成 AR-C124910XX的主要酶促动力学参数。替格瑞洛转化生成AR-C124910XX的Km值为24.83μM。因此，后续可逆性抑制实验中底物替格瑞洛的浓度确定为 10，20，40 μM。替格瑞 洛 在 体 外 大 鼠 肝 微 粒 体 中 生 成 AR-C124910XX 的 Vmax为 159.6
图 3 替格瑞洛体在大鼠肝微粒体的酶动力学Fig.3 Enzyme kinetics of ticagrelor in RLMs4 他汀类药物对替格瑞洛的体外抑制作用初步的单浓度抑制实验结果表明，辛伐他汀、洛伐他汀及阿托伐他汀均可明显抑制AR-C124910XX的生成，10 μＭ时抑制率可分别达到58.48%、44.01%及45.59%。进一步的抑制研究表明，辛伐他汀对CYP3A介导的AR-C124910XX生成的抑制作用呈现明显的浓度依赖性，IC50值为5.45 μM，属于强抑制剂；洛伐他汀及阿托伐他汀对CYP3A介导的AR-C124910XX生成的抑制作用呈现中等强度的浓度依赖性，IC50值分别为15.82和17.43 μM，属于中等强度的抑制剂（图4）。在更进一步的抑制机制研究中，在选用的三个底物浓度下，考察辛伐他汀的抑制效果，进行Dixon曲线拟合，其抑制常数Ki为5.8 μM，属于竞争性可逆抑制（图5）。
【相似文献】
相关期刊论文 前10条
1 刘晓敏;刘广洲;王军民;徐艳艳;宁勇;张卫红;;某院短暂性脑缺血发作他汀类药物使用情况的分析[J];中国医药指南;2019年18期
2 赵丽艳;赵忠鹏;程艳芹;李明春;;他汀类药物肝脏安全性的研究进展[J];肝脏;2019年02期
3 李洋;艾丽菲热·买买提;王永涛;付真彦;马依彤;;他汀类药物抵抗及其分子机制研究进展[J];中国动脉硬化杂志;2019年04期
4 马建林;黄文杰;;他汀类药物相关不良反应的研究进展[J];中国医药;2019年07期
5 王瑞环;;2型糖尿病患者长期他汀类药物治疗的临床疗效研究[J];双足与保健;2017年22期
6 李云超;刘晓静;;他汀类药物在急性冠状动脉综合征中的应用[J];河北医药;2018年18期
7 毕淑珍;;胆固醇水平正常,有必要服用他汀类药物吗?[J];心血管病防治知识(科普版);2011年01期
8 黎雪;;他汀类药物新策略:你是否应该服用一种?[J];心血管病防治知识(科普版);2014年04期
9 文依娜;;他汀类药物的副作用[J];心血管病防治知识(科普版);2014年10期
10 刘益洋;;关于他汀类药物的4大误解[J];心血管病防治知识(科普版);2015年03期
相关会议论文 前10条
1 朱中玉;孙斌;刘煜昊;张优;高传玉;;急性冠状动脉综合征住院患者他汀类药物应用现状分析[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年
2 姜东莉;;他汀类药物致肌损害18例[A];第四届全国药物性损害与安全用药学术会议、心血管药物安全应用与药源性心血管疾病防治专题研讨会会刊[C];2012年
3 汪敏;双东思;郭卉;;合理选择他汀类药物[A];中华医学会第十五次全国心血管病学大会论文汇编[C];2013年
4 蔡慎;郑英丽;方丽;;他汀类药物不良反应的文献分析[A];“以岭医药杯”第八届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集[C];2006年
5 袁胜山;张骏;余昌胤;;他汀类药物与缺血性脑血管疾病的研究进展[A];2006年贵州省医学会神经病学分会学术年会论文汇编[C];2006年
6 夏城东;殷惠军;陈可冀;;他汀类药物改善内皮功能的多效应研究进展[A];第一届全国中西医结合心血管病中青年医师论坛论文汇编[C];2008年
7 邓庆华;周岐新;;他汀类药物的非降脂作用[A];2008年成渝药学学术年会论文集[C];2008年
8 陈吉匡;;他汀类药物循证证据回顾[A];浙江省中西医结合学会心血管病专业委员会第八次学术年会暨省级继续教育学习班资料汇编[C];2008年
9 陈晓红;赵志刚;王慧媛;;强化降脂与他汀类药物[A];第四届全国药物性损害与安全用药学术会议、心血管药物安全应用与药源性心血管疾病防治专题研讨会会刊[C];2012年
10 周旋;陈少莹;林晓阳;李世宁;朱素燕;陈江飞;徐萍;;我院2010-2015年他汀类药物临床应用情况分析[A];2016年临床药学高峰论坛暨浙江省医学会临床药学分会学术会议论文汇编[C];2016年
相关重要报纸文章 前10条
1 蔡德山;国内市场他汀类霸主地位不改[N];中国医药报;2016年
2 许关煜;心血管新药有没有吸引力？[N];医药经济报;2017年
3 华中科技大学同济医学院附属协和医院医学博士 苏冠华;用好“他汀” 清除血管“水垢”[N];家庭医生报;2017年
4 上海长海医院药学部临床药学室 曹爱霖;他汀类药物是降脂首选[N];保健时报;2017年
5 本报记者 白毅;他汀类药物临床获益大于风险[N];中国医药报;2016年
6 黄敏;服用他汀类药物或让女性变暴力[N];大众卫生报;2015年
7 河北省河间市人民医院 程怀孟;详解他汀类药物[N];上海中医药报;2012年
8 王清;服务他汀类药物前是否要常规检测CK？[N];医药经济报;2003年
9 编译 皙子;服用他汀类药物可减少患血栓的风险[N];医药经济报;2009年
10 郭随章 江苏主任药师;他汀调脂 安全进行[N];家庭医生报;2009年
相关博士学位论文 前10条
1 孔瑞平;基于机械化学制备技术的他汀类药物增溶体系的构建及其增溶机理研究[D];浙江工业大学;2018年
2 刘志强;阿托伐他汀对帕金森病细胞模型保护作用的蛋白质组学研究[D];吉林大学;2013年
3 夏时俊;中国心房颤动患者根据循证医学指南他汀应用现状及影响因素分析[D];首都医科大学;2017年
4 李震南;CT评价他汀类药物干预冠状动脉粥样硬化斑块进展的临床研究[D];北京协和医学院;2016年
5 姚磊;阿托伐他汀改善自发性高血压大鼠左心功能及其机制研究[D];浙江大学;2009年
6 张震洪;他汀类药物对尿蛋白、肾脏事件、非透析患者全因死亡的系统评价[D];南方医科大学;2014年
7 王小飞;血管内超声评价冠状动脉粥样硬化[D];天津医科大学;2009年
8 宁俊杰;他汀类药物与抗氧化药物对血管平滑肌细胞生物学行为的影响[D];复旦大学;2014年
9 孙晓靖;他汀类药物对异丙肾心衰大鼠心肌细胞凋亡影响的研究[D];新疆医科大学;2009年
10 栾朝霞;他汀类药物对血管平滑肌细胞和泡沫巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶的影响[D];中国医科大学;2003年
相关硕士学位论文 前10条
1 张俊珂;替格瑞洛的体外代谢及其与他汀类药物的相互作用研究[D];郑州大学;2019年
2 曹小帆;老年ACS患者多重用药情况及不同代谢特点的他汀不良反应分析[D];中国医科大学;2018年
3 李玉婷;他汀类药物对慢性肝病疗效的Meta分析[D];暨南大学;2018年
4 黎燕姗;他汀类药物与新发糖尿病相关性的Meta分析[D];重庆医科大学;2018年
5 乔丽娜;他汀类药物在缺血性脑卒中的应用状况分析[D];河北医科大学;2018年
6 宁昕;APOE基因多态性与他汀类药物降脂疗效相关性的meta分析[D];山西医科大学;2018年
7 严小芳;2001～2011年中国农村地区医院急性心肌梗死患者住院期间他汀类药物应用变化趋势及影响因素研究[D];北京协和医学院;2017年
8 黄凯华;应用320排螺旋CT评价他汀类药物对冠状动脉斑块的作用及其影响因素[D];广州医科大学;2018年
9 李珊珊;SLCO1B1、ABCB1基因多态与他汀类药物降脂疗效相关性分析[D];昆明理工大学;2017年
10 张娜;他汀类药物治疗动脉粥样硬化的免疫机制研究[D];山东大学;2017年
本文编号：2747065
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/2747065.html
