枸橼酸托法替尼的工艺优化及质量研究

发布时间：2020-07-09 08:36

【摘要】：类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种由关节滑膜慢性炎症、抗瓜氨酸肽抗体和类风湿因子的异常表达介导的慢性系统免疫性疾病,其临床症状主要表现为滑膜增生、血管翳的形成、软骨损失和关节破坏等,这些症状最终会导致全身并发症,影响多器官的正常功能,严重影响患者的生活质量和身心健康。目前,针对RA的治疗有很多种,主要包括非甾体抗炎药、糖皮质激素类药物、慢作用抗风湿药、生物药物及小分子激酶抑制剂。枸橼酸托法替尼是第一个被批准用于人类自身免疫性疾病的小分子JAK抑制剂。2012年,FDA首次批准用于对甲氨喋呤治疗反应不足或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎成人患者,每天两次,每次5 mg。2017年,EMA也批准该药用于RA治疗,并对近5000名患者进行随访,其长期安全性和有效性数据得到了进一步的证实。目前,国内尚无企业可以生产该药,且没有该原料药的质量标准。本论文完成了枸橼酸托法替尼的合成工艺优化和质量研究,为质量标准的制定提供依据。本工艺以(3R,4R)-N-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐(TF-1)和4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶(TF-2)为起始原料,经偶联反应、脱保护基、酰胺缩合、成盐并精制得到枸橼酸托法替尼。对反应物料进行控制,建立检测方法并进行方法学验证,在此基础上,进一步考察并优化各步工艺参数,实现无氢气参与的构橼酸托法替尼合成工艺,且整个工艺耗时较短,操作简便,成本降低,产率达到28%,所得产品结构通过MS、1H-NMR和13C-NMR进行确证。根据枸橼酸托法替尼的工艺路线进行杂质谱分析,对其进行质量研究,建立枸橼酸托法替尼的光学异构体、有关物质、含量及残留溶剂检测方法并进行方法学验证,结果均表明所用分析方法适用。影响因素试验结果表明枸橼酸托法替尼在高温(60℃)、高湿(25℃,90%±5%RH)条件下放置10天较稳定,在光照(45001x±5001x)条件下放置10天,性状、有关物质较稳定,含量有所变化。对连续合成的三批枸橼酸托法替尼样品进行质量检测,包括比旋度、干燥失重、有关物质、光学异构体、含量等项目,结果表明,三批自制样品均合格,验证了工艺的稳定性,制定出枸橼酸托法替尼原料药的质量标准草案。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914
【图文】：

信号通路

ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ邋ａｎｄ邋ａｃｔｉｖａｔｏｒ邋ｏｆ邋ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，信号传导器和转录激活剂），ＳＴＡＴｓ邋是邋ＤＮＡ邋结合逡逑蛋白，在ＪＡＫ作用下经磷酸化生成二聚体，转移到细胞核，调控基因的表达，称为逡逑ＪＡＫ－ＳＴＡＴ通路［１４］，见图１－４。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２和ＴＹＫ２可由多种细胞表达，而ＪＡＫ３的表逡逑达仅限于造血细胞、髓细胞和淋巴细胞［５６］，因此，ＪＡＫｓ在正常造血过程中起着重要作用，逡逑而激酶功能障碍则会导致造血功能障碍和免疫功能低下。在类风湿性关节炎患者的治疗过逡逑程中，选用ＪＡＫ抑制剂选择性阻断ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信号通路的异常传导，可抑制炎症细胞因逡逑子的过度表达，从而达到治疗目的。逡逑Ｃ／ｔｏｋｉｎｅｓ逡逑逦ＣＫＲ逡逑ｐｍｏｍｍｐｏｍ邋ｊ逡逑ＪＡＫ逦Ｃｙｔｏｍｅｍｂｒａｎｅ逡逑ＣＹ逦ｐ邋Ｙ＾ＴＡＴ逡逑Ｔ」＇Ｐ—逡逑ｐ；邋Ｙ－ＳＴＡＴ邋，逡逑ｎ＿ｓ邋ＳＴＡＴ－Ｖ邋ｐ邋—逡逑ｌｙｗｕＷｓｆ．逡逑ｔｒａｎｓｆｅｒ逡逑ｆａｃｔｏｒ逡逑图１－４．邋ＪＡＫ－ＳＴＡＴ信号通路逡逑１４逡逑

托法,枸橼酸,质谱图,质谱测定

图１－１．枸橼酸托法替尼质谱图逡逑替尼的分子量理论值为３１２．３８，质谱图中的［Ｍ＋Ｈ］邋＋峰为３１３．４，该子模式，证明产物结构正确。逡逑共振谱（ＮＭＲ）逡逑属，将枸橼酸托法替尼各原子编号如下：逡逑１８－－１Ａｌ５逡逑１邋Ｎ邋Ｓ邋２１逡逑ｆＸ＞５逡逑２、ｎ＾Ｗ逦ＨＯＯＣ＾＾＾＾ＣＯＯＨ逡逑３邋Ｈ逦２５邋ＣＯＯｈ＾６逡逑４逦２７逡逑－ＮＭＲ测定结果见图１－２。逡逑

托法,枸橼酸,氢谱,谱分析

图１－２．枸橼酸托法替尼氢谱逡逑枸橼酸托法替尼的１３Ｈ－ＮＭＲ谱分析见表１－１。逡逑逦化学位移逦ｍ１２．３７逦２５、２６、２７，－ＣＯＯＨ逡逑１１．６６逦４－ＮＨ逡逑８．１０逦２逡逑７．１５逦５逡逑６．５５逦６逡逑４．８５逦－ＯＨ逡逑４．１７－４．０５逦１３逡逑４．０４－３．８９逡逑１５逡逑３．７１－３．６３逡逑３．４０逦２０逡逑

【相似文献】