利格列汀的合成工艺及质量标准研究

发布时间：2020-07-11 06:51

【摘要】：糖尿病作为全球性重大疾病之一,患病人数逐年递增。传统降糖药物已不能满足日益增长的降糖药市场的需求,随着降糖药物研究的不断深入,一系列新型降糖药不断被研发成功,其中二肽基肽酶-4(DPP-4)作为2型糖尿病治疗的新型药物,凭借其耐受性和安全性较好的优势,逐渐成为降糖药物主力之一。目前国内已上市的DPP-4抑制剂中,利格列汀主要经胆汁和肠道排泄,故肝肾功能不全的特殊人群服用时无需调整剂量。利格列汀虽上市较晚,但已在我国口服降糖药物市场中排名第四,增势迅速。本文以8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮为起始原料,经过取代、脱保护以及重结晶得到利格列汀晶体A,对各中间体进行1H-NMR分析,对所得利格列汀晶体A进行1H-NMR、13C-NMR、MS、X-ray、DSC分析,整条实验路线总收率达到64.3%。本文重点对利格列汀N-Boc保护基脱除进行研究,得到两种创新性验方法,分别为硅胶-甲苯催化脱保护,乙酰氯和乙醇反应制得HCl脱保护,后者收率更高,试验处理更简便,更适合大规模生产。本文根据利格列汀进口药品注册标准,结合本文合成路线,确定利格列汀中可能检测到的杂质,并对杂质16、17、31、32、33进行定向合成,对每个杂质进行1H-NMR分析。同时考察了利格列汀的外观、溶解度和比旋度。采用HPLC法对利格列汀进行有关物质及含量测定,对方法学进行系统适应性、线性、稳定性、重复性和精密度考察,各项考察结果良好,可用于利格列汀的质量控制。测得利格列汀晶体A纯度大于99.5%,并确定合成得到的利格列汀中不含S构型异构体副产物。总的来讲,本文得到的利格列汀合成路线具有合成周期短、试验操作简便、收率高、成本低、污染小的优点,是一条非常适合规模化生产的工业路线。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914
【图文】：

化学结构式,丁炔,哌啶基,黄嘌呤

/次/日 √ ◎ × √ 次/日 √ √ √ √ √ 表示无需调整剂量即可使用，◎表示需要调整物简介agliptin)作为黄嘌呤小分子结构衍生物，是合饮食锻炼的 T2DM 的治疗[11]，2011 年 5 月，获中国国家食品药品安全管理局(CFD学结构和物理性质汀iptin-3-氨基-1-哌啶基]-7-（2-丁炔基）-3,7-二氢]-1H-嘌呤-2,6-二酮，其化学结构式见图 1

路线图,路线,化合物,合成路线

该条合成路线的优点是原料易得，成本低，反应条件也较温和，特别是后处理相对简单，但是反应步骤较多，合成周期较长；另外，该方法在通过去除中间体 15 的叔丁氧羰基保护基团来制备利格列汀的过程中，由于利格列汀的结构以及强酸条件的工艺处理方法会产生难于通过工艺手段去除的二聚体杂质，不利于利格列汀工业化生产。本文主要对以 3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮或其衍生物为起始原料的合成路线进行优选。2.2.2 利格列汀合成路线的优选（1）以化合物 8 为起始原料的合成路线隋立鹏[27]等为了避免路线一中的强酸脱保护阶段生成的二聚体杂质，对利格列汀的合成工艺进行了优化，以化合物 8 为起始化合物，其与化合物 14 发生取代反应制备中间体 16，该中间体经三氟乙酸脱叔丁氧羰保护基后，进一步与化合物 12 反应可制备得到利格列汀，具体合成路线见图 2.2。

路线图,路线,哌啶,氨基

图 2.4 文献报道的合成路线三图 2.5 杂质 21 的化学结构（3）以化合物 7 为起始原料的合成路线周岩峰等[29]和 Huang Y 等[30]对利格列汀的合成工艺进行了改进，用邻苯二甲酰基(Pht)对哌啶上的 3 位氨基进行保护，并利用 D-(-)-酒石酸对 3-氨基哌啶进行手性拆分（具体拆分路线见图 2.6），并将拆分得到的手性化合物 25 与化合物13 反应，制备得到利格列汀的哌啶 3 位氨基被邻苯二甲酰亚胺保护的中间体 27，

【参考文献】