新型bola型核苷类似物的合成、抗癌活性评估及药物自传递系统的构建
发布时间：2020-07-11 12:56
【摘要】：Bola型两亲性分子具有独特的化学结构,可以自组装形成形貌各异的纳米聚集体,在药物传递领域,特别是抗癌药物传递领域展现出很好的应用前景。核苷类似物与天然核苷结构相似,它们能通过干扰DNA/RNA的合成或抑制核酸聚合酶的活性,从而抑制癌细胞的生长,发挥抗癌作用。药物自传递系统是基于药物分子本身具备自组装形成纳米尺寸聚集体的特性,从而在不使用外加载体的条件下能实现药物的自传递。因此,它具有载药率高、靶向性好、毒性低等优点。根据以上研究背景,本论文设计了一种新型的bola型核苷类似物,并基于此bola型核苷构建了药物自传递系统,用于抗肿瘤活性研究。本论文的工作首先是设计及合成一系列新型的bola型双三氮唑开环核苷类似物。以1,2,4-三氮唑开环核苷类似物作为极性头基,不同长度的烷基链作为疏水骨架,通过铜催化的Huisgen 1,3-偶极环加成反应得到了三类bola型双三氮唑开环核苷类似物和一类非bola型双三氮唑开环核苷类似物。接下来,我们对所合成的bola型核苷类似物进行了抗肿瘤活性研究。结果表明这类化合物在多种癌细胞上均表现出很好的抗增殖活性。进一步的抗癌作用机制研究结果显示该类化合物不仅能诱导癌细胞凋亡,而且还能通过抑制HSP90达到抑制癌细胞生长的效果。基于bola型核苷类似物的特殊结构,我们还考察了这类化合物自组装形成纳米聚集体的能力,并对该纳米自组装体作为药物传递系统的载药和释药性质展开了初步的研究。我们通过测定化合物的临界聚集浓度以及利用动态光散射技术和透射电子显微镜对纳米自组装体的形貌和性质进行了评估。除此以外,考虑到所合成的一类化合物结构中含氟,因此我们还利用氟核磁谱考察这类化合物在活性氧条件下的降解。最后,本论文工作还探究了由bola型核苷类似物形成的纳米药物传递系统包载阿霉素以后,在模拟肿瘤微环境中的药物释放情况。结果表明该类化合物不仅能形成纳米自组装体实现自我传递,而且还能通过刺激响应机制有效地释放所装载的药物。综上,我们发展了一类具有潜在抗癌活性的bola型核苷类似物,它们能构建新型的药物自传递系统用于癌症或其它疾病的治疗,为生物医学相关领域开辟了新的发展方向。
【学位授予单位】：重庆大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R96
【图文】：
1 绪 论两亲性分子 型两亲分子的概述两亲分子（Bolaamphiphiles）是由一个疏水性骨架（如烷基在其两端的两个亲水性基团构成的（图 1.1）[1, 2]。它因的武器相似而得名。其中，最著名的 bola 型两亲性分子成分，一种四醚脂类化合物[3, 4]（图 1.2）[5]。得益于该分菌能在高盐、高温等恶劣的火山环境中生存。一般说来，相比，由 bola 型两亲分子构成的膜结构具有更好的稳定性双分子层结构，bola 型两亲性分子更倾向于形成单层膜结性分子具有更好的水溶性，因此其临界聚集浓度（Critican，CAC）通常处于 10-4到 10-6M 之间，远高于磷脂分子（
图 1.4 堆积参数和聚集结构的对应关系[5]Fig. 1.4 Relationships between packing parameters and aggregate structur貌难以预测，但是 bola 型两亲性分子也能像传统表面活性不同的聚集体，如胶束、纳米管、纳米纤维、囊泡等[13-15]的结构之一。Bola 型两亲性分子形成胶束的机制不仅需要而且还需要充分考虑分子间的相互作用。例如，bola 型两且稳定存在，是氢键作用和疏水作用共同作用的结果。一步了解分子结构和自组装形貌之间的关系，研究人员对 /水界面处的空间取向展开了研究。不同于单头基的表面活子可以采用两种取向，分别为一个头基或两个头基朝向水中部分长度很短或刚性很强时，通常只会有一个头基朝向水中7, 18]；当疏水部分足够长时，则会出现两个头基朝向水中，[19, 20]。
图 1.4 堆积参数和聚集结构的对应关系[5]Fig. 1.4 Relationships between packing parameters and aggregate structures形貌难以预测，但是 bola 型两亲性分子也能像传统表面活性剂种不同的聚集体，如胶束、纳米管、纳米纤维、囊泡等[13-15]。见的结构之一。Bola 型两亲性分子形成胶束的机制不仅需要用，而且还需要充分考虑分子间的相互作用。例如，bola 型两亲并且稳定存在，是氢键作用和疏水作用共同作用的结果。进一步了解分子结构和自组装形貌之间的关系，研究人员对 bo气/水界面处的空间取向展开了研究。不同于单头基的表面活性分子可以采用两种取向，分别为一个头基或两个头基朝向水中[16水部分长度很短或刚性很强时，通常只会有一个头基朝向水中，[17, 18]；当疏水部分足够长时，则会出现两个头基朝向水中，整形[19, 20]。
【学位授予单位】：重庆大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R96
【图文】：
1 绪 论两亲性分子 型两亲分子的概述两亲分子（Bolaamphiphiles）是由一个疏水性骨架（如烷基在其两端的两个亲水性基团构成的（图 1.1）[1, 2]。它因的武器相似而得名。其中，最著名的 bola 型两亲性分子成分，一种四醚脂类化合物[3, 4]（图 1.2）[5]。得益于该分菌能在高盐、高温等恶劣的火山环境中生存。一般说来，相比，由 bola 型两亲分子构成的膜结构具有更好的稳定性双分子层结构，bola 型两亲性分子更倾向于形成单层膜结性分子具有更好的水溶性，因此其临界聚集浓度（Critican，CAC）通常处于 10-4到 10-6M 之间，远高于磷脂分子（
图 1.4 堆积参数和聚集结构的对应关系[5]Fig. 1.4 Relationships between packing parameters and aggregate structur貌难以预测，但是 bola 型两亲性分子也能像传统表面活性不同的聚集体，如胶束、纳米管、纳米纤维、囊泡等[13-15]的结构之一。Bola 型两亲性分子形成胶束的机制不仅需要而且还需要充分考虑分子间的相互作用。例如，bola 型两且稳定存在，是氢键作用和疏水作用共同作用的结果。一步了解分子结构和自组装形貌之间的关系，研究人员对 /水界面处的空间取向展开了研究。不同于单头基的表面活子可以采用两种取向，分别为一个头基或两个头基朝向水中部分长度很短或刚性很强时，通常只会有一个头基朝向水中7, 18]；当疏水部分足够长时，则会出现两个头基朝向水中，[19, 20]。
图 1.4 堆积参数和聚集结构的对应关系[5]Fig. 1.4 Relationships between packing parameters and aggregate structures形貌难以预测，但是 bola 型两亲性分子也能像传统表面活性剂种不同的聚集体，如胶束、纳米管、纳米纤维、囊泡等[13-15]。见的结构之一。Bola 型两亲性分子形成胶束的机制不仅需要用，而且还需要充分考虑分子间的相互作用。例如，bola 型两亲并且稳定存在，是氢键作用和疏水作用共同作用的结果。进一步了解分子结构和自组装形貌之间的关系，研究人员对 bo气/水界面处的空间取向展开了研究。不同于单头基的表面活性分子可以采用两种取向，分别为一个头基或两个头基朝向水中[16水部分长度很短或刚性很强时，通常只会有一个头基朝向水中，[17, 18]；当疏水部分足够长时，则会出现两个头基朝向水中，整形[19, 20]。
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本文编号：2750435
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