艾塞那肽对D-半乳糖和氯化铝联合诱导小鼠认知损伤的影响

发布时间：2020-07-12 04:02

【摘要】：认知损伤及痴呆是阿尔兹海默症、血管性痴呆、帕金森症等神经退行性疾病的主要症状,其产生与年龄相关,临床表现为语言、运动、认知等功能的障碍,严重影响了患者的生活质量。随着全球人口老龄化的加剧,此类疾病不仅是医学上的难题,还会给社会带来沉重的负担。近年来的研究表明,GLP-1受体激动剂可以有效延缓神经退行性疾病发生发展、改善疾病相关症状,成为研究的热点。GLP-1受体在人体内广泛分布,神经细胞表面大量表达GLP-1受体。有文献报道,多种GLP-1受体激动剂(如,艾塞那肽、利拉鲁肽)和DPP-IV抑制剂均能够显著减少海马和皮层区由β淀粉样沉积和Tau蛋白磷酸化导致的神经细胞损伤,有效改善阿尔兹海默症模型动物的记忆及认知能力。研究还发现,在不同造模原理制备的动物模型上,GLP-1受体激动剂的治疗效果不尽相同。氧化应激是导致衰老以及认知损伤的主要原因之一。本文采用D-半乳糖和氯化铝联合诱导的方式,通过氧化应激机制造成模型小鼠的认知功能损伤,并在该模型上以艾塞那肽(EX-4)为模型药物首次验证GLP-1受体激动剂的治疗作用,并进行初步机制研究。研究结果表明,D-半乳糖和氯化铝十周持续给药,导致小鼠产生了脱毛,少动等衰老相关症状,海马区切片HE染色结果表明造模小鼠已产生明显的神经细胞损伤,但并未产生文献报道中的Aβ斑块。通过电Y迷宫和水迷宫两种经典方式对小鼠的行为学进行考察,结果显示经过造模处理的小鼠学习记忆能力和认知功能显著降低,而经EX-4治疗的小鼠在Y迷宫电刺激躲避准确性、水迷宫靶象限停留时间和穿越平台位置次数等关键指标上均有显著改善。在表达GLP-1受体的神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)上进行了初步机制研究,EX-4对SH-SY5Y细胞具有显著的促增殖作用,对H_2O_2诱导的氧化应激损伤具有明显的保护作用,且这种保护作用可被GLP-1R抑制剂所抑制,而在不表达GLP-1受体的对照细胞(ZR)上则未见上述作用。综上,通过本文的研究证实了GLP-1受体激动剂对D-半乳糖和氯化铝联合诱导的小鼠认知损伤具有保护作用,该保护作用主要是通过GLP-1受体激动后产生的抗氧化应激作用有关。本文的研究为艾塞那肽在由氧化应激造成的认知损伤相关疾病的治疗中的应用奠定了基础。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R965

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本文编号：2751392