艾代拉利司合成工艺的优化及其片剂的质量评价
发布时间：2020-07-17 09:49
【摘要】：艾代拉利司片是全球首个高选择性口服磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3K-δ)抑制剂,用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、复发性滤泡性淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤等恶性肿瘤,具有良好的临床疗效,且安全性及耐受性均较好。目前我国尚无艾代拉利司及其制剂的进口或生产,因此研究艾代拉利司的合成工艺使之能工业化生产并建立艾代拉利司片的质量评价方法就显得意义重大。本文首先对艾代拉利司的合成路线进行了研究,以2-氨基-6-氟苯甲酸为起始原料,经过缩合反应、脱Boc反应、亲核取代反应得到艾代拉利司,所得产物艾代拉利司纯度99.7%。在缩合反应中,考察了反应温度、投料比等因素,该步反应收率为63%。在脱Boc反应中,通过考察常温反应条件下的反应溶剂、反应时间和三氟乙酸用量,确定在8-24h反应时间内,控制三氟乙酸/二氯甲烷比例为50%,能有效减少产物降解,该步反应收率为95.5%。在亲核取代反应中,通过溶剂筛选确定异丙醇作为亲核取代反应的溶剂,并考察了反应温度、反应时间、SM2/6-氯嘌呤投料比及二异丙基乙胺用量等因素,使亲核取代反应易于进行,降低杂质的生成;同时通过对结晶溶剂、结晶温度和结晶时间的考察,确定了最佳结晶工艺,即在45-50℃结晶温度条件下采用2.5V丙酮溶剂结晶1-4h,该步反应收率为64.4%。其次,建立和优化了艾代拉利司片质量评价分析方法,包括艾代拉利司含量及含量均匀度、杂质及溶出度方法。经专属性试验证实,空白溶剂、空白辅料均不干扰主成份的测定,可能出现的降解产物均不干扰主成份、杂质的测定,可有效地分离和检测样品中的主成份和杂质,所建立的方法具有良好的专属性。线性系数达0.999以上,说明方法具有良好的线性,灵敏度高、准确度好,能有效地控制药品的质量。经过优化的艾代拉利司合成工艺过程对环境相对友好,收率高,已实现中试放大生产,产品和各杂质经1H NMR、13C NMR确证了结构,其中杂质1为艾代拉利司合成过程中的中间体,杂质2和杂质3为艾代拉利司合成过程中产生的工艺杂质,杂质4为艾代拉利司在强碱条件下水解开环产生的降解杂质。所建立的艾代拉利司片质量评价分析方法适用于艾代拉利司片含量及含量均匀度、杂质、溶出度和溶出曲线的检测,为艾代拉利司片的质量控制提供强有力的技术支撑。
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ463;R927.1
【图文】：
再脱乙酰基保护生成中间体丨0，之后有两种路线，一是中间体１０与保护逡逑的氨基嘌呤进行偶联，最后脱保护得到目标产物；二是中间体１０脱氢后在手性试逡逑剂的作用下通过与６—氨基嘌呤偶联得到艾代拉利司。合成路线如图１－３所示。逡逑ｆ逦人Ｃ００Ｈ逦１邋Ｉ逡逑Ｉ邋ＣＯＯＨ邋＾邋＿邋＾＾Ｕ－ＮＨ邋＾２！＾邋ｕＣＶ－逡逑ｚ邋ＮＨ２逦0Ａｃ逦ＯＡｃ逡逑７逦８邋ＯＡｃ逦９逡逑ＮＨＢｏｃ逡逑ｔ邋？邋Ｘ）於人ｌＮＸ）逡逑Ｋ＾Ｏａ．ＭｅＯＨ邋广丫Ｐ￣ｃ邋＾邋上邋＇、＼逡逑＾逦ＰＰｈ３．ＤＩＡＤ．ＴＨＦ逦Ｎ逦Ｎ、＞！、逡逑１０逦°ｈ逦”逦＾逡逑0Ｘｉｄａ＃0ｎ逦ＴＦＡ．ＤＣＭ邋＜ＶＮ逡逑？ｈ２逦＇ＣＰｈ３逡逑＇＂Ｎ＾邋＂７ｆ邋Ｃｈｒｉａｌ邋ａｇｅｎｔ逡逑°逦州丫％逡逑１２逦＇逡逑＾ＮＨ逡逑图１－３艾代拉利司合成路线三逡逑４逡逑
ａ＾ｎＸ）逡逑ＴＢＡＢ逡逑■邋ＮＨＩ＞逡逑Ｖｎｈ逡逑图１－２艾代拉利司合成路线二逡逑方法总体上与艾科斯公司报道的路线相似，虽然在酰胺化反应以及缩合反逡逑，使用了缩合剂代替酰化试剂，减少了对设备的腐蚀，但是在还原硝基的时逡逑到了大量的金属还原剂，产生大量固废，并对环境造成污染，不利于工业化逡逑以２－氨基－６－氟苯甲酸为起始原料逡逑线三：文献［１１］报道了以２－氨基－６－氟苯甲酸为起始原料，通过酰化反应、环逡逑，再脱乙酰基保护生成中间体丨0，之后有两种路线，一是中间体１０与保护逡逑嘌呤进行偶联，最后脱保护得到目标产物；二是中间体１０脱氢后在手性试逡逑用下通过与６—氨基嘌呤偶联得到艾代拉利司。合成路线如图１－３所示。逡逑Ｃ００Ｈ
合物１３）与６－氨基－嘌呤反应生成中间体１４，再与起始原料２－氨基－６－氟苯f袼嵩诖咤义匣磷饔孟戮剂从ι芍屑涮澹保担詈笥氡桨贩从Φ玫桨尽：铣陕峰义舷呷缤迹保此尽ｅ义希板义希板危罚龋危危儒义希澹驽澹五澹眨停螅希裕牛粒模茫停希兀掊危保玻湾澹停澹粒慑澹椋铄澹龋澹幔睿邋澹校茫湾澹埃掊义希希儒澹埽苠危玻校颍椋洌椋幔澹模停疲保玻埃兀哄危玻╁澹棋义希保冲危保村危ǎ伲
本文编号：2759279
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：TQ463;R927.1
【图文】：
再脱乙酰基保护生成中间体丨0，之后有两种路线，一是中间体１０与保护逡逑的氨基嘌呤进行偶联，最后脱保护得到目标产物；二是中间体１０脱氢后在手性试逡逑剂的作用下通过与６—氨基嘌呤偶联得到艾代拉利司。合成路线如图１－３所示。逡逑ｆ逦人Ｃ００Ｈ逦１邋Ｉ逡逑Ｉ邋ＣＯＯＨ邋＾邋＿邋＾＾Ｕ－ＮＨ邋＾２！＾邋ｕＣＶ－逡逑ｚ邋ＮＨ２逦0Ａｃ逦ＯＡｃ逡逑７逦８邋ＯＡｃ逦９逡逑ＮＨＢｏｃ逡逑ｔ邋？邋Ｘ）於人ｌＮＸ）逡逑Ｋ＾Ｏａ．ＭｅＯＨ邋广丫Ｐ￣ｃ邋＾邋上邋＇、＼逡逑＾逦ＰＰｈ３．ＤＩＡＤ．ＴＨＦ逦Ｎ逦Ｎ、＞！、逡逑１０逦°ｈ逦”逦＾逡逑0Ｘｉｄａ＃0ｎ逦ＴＦＡ．ＤＣＭ邋＜ＶＮ逡逑？ｈ２逦＇ＣＰｈ３逡逑＇＂Ｎ＾邋＂７ｆ邋Ｃｈｒｉａｌ邋ａｇｅｎｔ逡逑°逦州丫％逡逑１２逦＇逡逑＾ＮＨ逡逑图１－３艾代拉利司合成路线三逡逑４逡逑
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合物１３）与６－氨基－嘌呤反应生成中间体１４，再与起始原料２－氨基－６－氟苯f袼嵩诖咤义匣磷饔孟戮剂从ι芍屑涮澹保担詈笥氡桨贩从Φ玫桨尽：铣陕峰义舷呷缤迹保此尽ｅ义希板义希板危罚龋危危儒义希澹驽澹五澹眨停螅希裕牛粒模茫停希兀掊危保玻湾澹停澹粒慑澹椋铄澹龋澹幔睿邋澹校茫湾澹埃掊义希希儒澹埽苠危玻校颍椋洌椋幔澹模停疲保玻埃兀哄危玻╁澹棋义希保冲危保村危ǎ伲
本文编号：2759279
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