针对Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族的新型TypeⅡ小分子激酶抑制剂的发现研究
发布时间：2020-07-17 08:16
【摘要】：Ⅲ型受体酪氨酸激酶包括PDGFRα,PDGFRβ,CSF-1R,KIT和FLT3,这些激酶以同源二聚体或者杂合二聚体执行功能。Ⅲ型受体酪氨酸激酶在多种癌症如急性髓性白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、肺动脉高压、胃肠间质瘤、黑色素瘤等癌症中有着重要的作用,是研究的热点激酶。FDA批准的具有Ⅲ型受体酪氨酸激酶活性的小分子大多是多靶点抑制剂,并且很多抑制剂不能克服耐药突变,因此,我们通过type Ⅱ激酶抑制剂的设计合成策略,我们设计合成了高选择性或者克服耐药突变的四个type Ⅱ激酶抑制剂。一、CHMFL-FLT3-335能够克服不同位点以及不同长度的FLT3内部串联突变。CHMFL-FLT3-335对于FLT3 wt有8倍的选择性,cKIT激酶超过300倍的选择性。在FLT3-ITD 阳性的AML细胞系中能够抑制FLT3及其下游的磷酸化,从而抑制细胞的增殖,将细胞周期阻滞在G0/G1期,诱导细胞产生凋亡。CHMFL-FLT3-335能够抑制FLT3-ITD 阳性的病人原代细胞的增殖。CHMFL-FLT3-335在大鼠体内的药代动力学参数较好,并且在MV4-11的小鼠移植瘤模型上有很好的肿瘤抑制效果。二、CHMFL-FLT3-362在FLT3-ITD突变体和FLT3 wt之间在蛋白酶活上获得30倍选择性,在BaF3工程细胞的活性检测中获得10倍选择性。此外,CHMFL-FLT3-362对于不同插入位点不同插入长度的ITD突变均有很好的抑制。此外,它还对cKIT激酶具有很高的选择性,并且有良好的体内药效。CHMFL-FLT3-362有望成为FLT3介导的病理学有价值的研究工具以及新的治疗FLT3-ITD 阳性的AML的候选药物。三、通过type Ⅱ激酶抑制剂片段组合的方法,我们设计合成了新型的cKIT激酶抑制剂CHMFL-KIT-64。该化合物对于cKIT wt和广谱的cKIT突变型均有很强的抑制作用。CHMFL-KIT-64在不同的种属间的药代动力学参数较好。在c-KIT T670I,D820G以及Y823D的BaF3细胞移植瘤模型上以及cKIT wt的病人原代细胞上呈现出很好的抑瘤效果,这使得CHMFL-KIT-64的对于cKIT wt/mut驱动的胃肠间质瘤和AML可能是一个新的潜在的治疗候选药物。四、通过type Ⅱ激酶抑制剂的设计方法得到了一个新的type Ⅱ选择性PDGFR激酶抑制剂CHMFL-PDGFR-401。该化合物选择性抑制PDGFRα和PDGFRβ而不抑制cKIT、FLT3、BCR-ABL,并且该化合物在大鼠体内的药代动力学参数较好,体内最高药物浓度Cmax达3659 ng/mL,口服生物利用度高达92%,适用于口服给药。CHMFL-PDGFR-401在EOL-1的移植瘤小鼠模型上,口服给药100 mg/kg/d剂量下,抑瘤率高达90%以上。
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914
【图文】：
Ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ邋ｓｉｇｎａｌ逡逑ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ逡逑图１．１受体酿l#酸激酶结构示意图１４１逡逑１．２邋ＩＩＩ型受体酪氨酸激酶逡逑ＩＩＩ型受体酪氨酸激酶又称为ＰＤＧＦ受体酪氨酸家族，包括ＰＤＧＦＲｃｔ，ＰＤＧＦＲｐ，逡逑ＣＳＦ－１Ｒ邋（Ｅｍｓ），邋ＫＩＴ和ＦＬＴ３，这些激酶以同源二聚体或者杂合二聚体执行功能。逡逑ＩＩＩ型受体酪l#酸激酶的结构特点是由５个类Ｉｇ区，１个跨膜区（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ逡逑ｄｏｍａｉｎ，邋ＴＭ），由激酶插入区分开的２个胞内区（ＴＫ１和ＴＫ２）和一个Ｃ－端区构逡逑成。配体结合到受体酪氨酸激酶上促进受体的二聚以及特定氨基酸的磷酸化传导。逡逑１．２．邋１邋ＦＬＴ３激酶以及其抑制剂逡逑ＦＬＴ３基因位于１３ｑｌ２染色体上，ＦＬＴ３又称为ＣＤ１３５，有２４个外显子，ＦＬＴ３逡逑是细胞因子ＦＬＴ３配体（即ＦＬＴ３Ｌ）的受体。ＦＬＴ３的结构主要包括５个类Ｉｇ的逡逑胞外区、１个跨膜区、１个近膜区以及激酶区
激酶（ＴＫ）结构域的胞质区构成。酪氨酸激酶ＴＫ结构域又分为三磷酸腺苷逡逑（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ邋ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，邋ＡＴＰ）结构域（ＴＫ１）和a愃嶙泼福ǎ穑瑁铮螅穑瑁铮簦颍幔睿螅妫澹颍幔螅澹╁义辖峁褂颍ǎ裕耍玻╁澹郏保玻荩ㄍ迹保常粒Ｆ湎嘤ε涮甯上赴蜃樱樱茫棋澹ǎ螅簦澹恚悖澹欤欤妫幔悖簦铮颍┯脲义习饨峁褂蚪岷闲纬啥厶澹贾掳是裕私峁褂蛑械慕で希担叮肝缓停担罚板义衔坏睦野彼岱⑸陨砹姿峄徊郊せ钕掠胃髦中藕糯夹вΦ淖粤姿峄义系莞髦中藕诺摹＃悖耍桑韵掠沃饕男藕磐酚校校桑常诵藕磐罚剩粒耍樱裕粒孕藕磐ㄥ义下罚遥粒樱牛遥诵藕磐罚樱遥眉易寮っ感藕磐芬约埃校蹋眯藕磐返龋ㄍ迹保常洛澹义希悖耍桑孕藕磐返募せ钭钪栈岽俳赴脑錾⒎至岩约白橹墓壬ぁ⒋婊睿郏保常荩义弦虼耍悖耍桑允悄壳爸琢霭邢蛑瘟频娜让虐械阒弧ｅ义希悖耍桑约っ钢饕谖赋渲柿觥⒑谏亓鲆约鞍籽≈斜泶锪扛撸钦馊皱义习┲⒅瘟浦械闹匾瘟瓢斜辍Ｔ谖赋渲柿鲋
本文编号：2759190
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914
【图文】：
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激酶（ＴＫ）结构域的胞质区构成。酪氨酸激酶ＴＫ结构域又分为三磷酸腺苷逡逑（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ邋ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，邋ＡＴＰ）结构域（ＴＫ１）和a愃嶙泼福ǎ穑瑁铮螅穑瑁铮簦颍幔睿螅妫澹颍幔螅澹╁义辖峁褂颍ǎ裕耍玻╁澹郏保玻荩ㄍ迹保常粒Ｆ湎嘤ε涮甯上赴蜃樱樱茫棋澹ǎ螅簦澹恚悖澹欤欤妫幔悖簦铮颍┯脲义习饨峁褂蚪岷闲纬啥厶澹贾掳是裕私峁褂蛑械慕で希担叮肝缓停担罚板义衔坏睦野彼岱⑸陨砹姿峄徊郊せ钕掠胃髦中藕糯夹вΦ淖粤姿峄义系莞髦中藕诺摹＃悖耍桑韵掠沃饕男藕磐酚校校桑常诵藕磐罚剩粒耍樱裕粒孕藕磐ㄥ义下罚遥粒樱牛遥诵藕磐罚樱遥眉易寮っ感藕磐芬约埃校蹋眯藕磐返龋ㄍ迹保常洛澹义希悖耍桑孕藕磐返募せ钭钪栈岽俳赴脑錾⒎至岩约白橹墓壬ぁ⒋婊睿郏保常荩义弦虼耍悖耍桑允悄壳爸琢霭邢蛑瘟频娜让虐械阒弧ｅ义希悖耍桑约っ钢饕谖赋渲柿觥⒑谏亓鲆约鞍籽≈斜泶锪扛撸钦馊皱义习┲⒅瘟浦械闹匾瘟瓢斜辍Ｔ谖赋渲柿鲋
本文编号：2759190
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