LDH复合温敏凝胶用于尼非韦罗和茶黄素的联合递送

发布时间：2020-07-20 19:43

【摘要】：水凝胶形式的杀微生物制剂由于给药方便、作用时间长,成为预防HIV传播和感染的有效途径。然而目前所报道的使用水凝胶用于HIV病毒暴露前预防的杀微生物制剂多负载单一的抗艾滋病药物。为了避免产生病毒抗药性,本课题借鉴“鸡尾酒疗法”的思路,研究制备了一种共负载亲疏水性药物的温敏纳米水凝胶。该凝胶以泊洛沙姆407为温敏凝胶材料,以层状双氢氧化物(layered double hydroxides,LDH)为载体材料负载疏水性药物尼非韦罗,亲水性药物茶黄素则分散在温敏纳米水凝胶的亲水区。合成的LDH通过透射电镜观察其形态,马尔文粒度仪观察其粒径电位;LDH-泊洛沙姆407水凝胶通过冷法制备,以尼罗红为疏水性药物模型,通过紫外分光光度计检测载药凝胶的体外释放,通过马尔文流变仪测定温敏凝胶的流变性能和凝胶化温度;以新西兰大白兔为动物模型,对凝胶的安全性进行了评价,通过ELISA酶联免疫法检测单次给药后,阴道灌洗液中的IL-8和TNF-α水平,通过HE染色观察阴道粘膜的病理特征,通过免疫组化检测黏膜上皮细胞内的IL-6和TNF-α水平;以新西兰大白兔为实验动物,研究了载药温敏凝胶的药代动力学特征,通过高效液相色谱检测茶黄素的血药浓度-时间变化曲线以及局部药物浓度,通过荧光分光光度计检测尼罗红的血药浓度-时间变化曲线以及局部药物浓度,通过电感耦合等离子质谱检测镁离子和铝离子的血浆药物浓度-时间变化曲线;通过流式细胞仪检测载药温敏凝胶对人树突状细胞表面受体CCR5的封闭效应。结果表明成功合成了无机金属离子载体材料LDH,透射电镜显示LDH纳米粒子呈现均一的正六边形,平均粒径为60±1.85nm,Zeta电位约为32mV;流变学结果表明LDH-泊洛沙姆407水凝胶的凝胶化温度为25℃,温敏凝胶在进入人体后可迅速完成从溶胶到凝胶的转变;体外释放结果显示,温敏凝胶能够控制药物释放长达10h而没有严重的突释现象;ELISA实验结果表明单次给药后,阴道灌洗液中的IL-8和TNF-α含量较低,病理组织切片结果表明,连续给药5天后新西兰大白兔阴道黏膜上皮结构完好,没有明显的出血红肿,免疫组化结果表明阴道粘膜上皮细胞内IL-6和TNF-α水平较低,温敏纳米水凝胶对阴道粘膜的刺激性较小,生物相容性良好;体内药物释放结果显示,茶黄素和尼罗红的血药浓度在24小时内缓慢上升且无明显的突释现象,表明LDH-泊洛沙姆407水凝胶能够实现良好的控释放;局部药物浓度实验表明茶黄素和尼罗红在阴道局部具有较高的药物浓度,能够更好地预防HIV病毒的入侵,满足长期控释阴道给药系统的要求;流式结果表明载药温敏凝胶能够释放出尼非韦罗并与人树突状细胞表面受体CCR5结合,从而阻止HIV病毒入侵人体。由于具有良好的生物相容性、控制释放能力以及在局部较高的药物浓度,LDH-泊洛沙姆407温敏纳米水凝胶有望成为抗HIV病毒药物的良好载体。
【学位授予单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R943
【图文】：

6射电镜对 LDH 的形态学观察，(b)LDH 的粒径分布，(c) LDH 的电位分 The morphological imaging of LDH using TEM,(b) the particle size dithe average potential ofLDH

第一部分 温敏纳米水凝胶的制备及表征1.2 LDH-泊洛沙姆 407 水凝胶凝胶温度的测定利用马尔文流变仪对 20%（w/w）的泊洛沙姆-407 凝胶和 LDH-泊洛沙姆 407纳米水凝胶的流变性能进行了评价。结果如图 2 所示，随着温度的增加，凝胶的G，和 G，，逐渐增加，在 25℃两者达到了凝胶化温度。

图 3 茶黄素和尼罗红的体外释放曲线Fig3 In vitro drugrelease profiles of theaflavin and nile red讨论本实验以 Al(NO3)3 9H2O 和 Mg(NO3)2 6H2O 为原料成功合成了 LDH，并对LDH 纳米粒子进行了表征，LDH 呈现均一的六边形，结构良好，平均粒径为60±1.85nm，Zeta 电位约 32mV。采用流变仪评价了 LDH-泊洛沙姆 407 水凝胶的流变性能。结果表明，LDH-泊洛沙姆 407 水凝胶和泊洛沙姆 407 水凝胶均在 25℃左右达到了凝胶化温度。凝胶的流变性能取决于温度[22]，随着温度的升高，凝胶的粘度逐渐增加，凝胶形成时粘度急剧增加并趋于稳定。凝胶化温度即为储能模量 G，和损耗模量 G，，形成交点的温度。在本实验中，随着温度的增加，G，和 G，，逐渐增加，在 25℃两者达到了凝胶化温度，这保证了凝胶在进入人体后迅速转化为凝胶状态。LDH-

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本文编号：2763863