新型脑神经保护剂的设计、合成及活性研究

发布时间：2020-07-22 18:12

【摘要】：脑卒中包括缺血性和出血性卒中,其中缺血性卒中的发病率高于出血性卒中,占总脑卒中数的75%～85%。缺血性卒中患者大多因为神经系统损伤而留有不同程度的后遗症,且难以治愈,影响病人生活质量,也增加社会家庭负担。因此,进行缺血性卒中相关新药研究具有较大的社会经济价值。近年来,脑神经保护剂逐渐成为缺血性脑卒中治疗药物的研究热点,其可减小脑梗死面积,不引发出血,无溶栓、抗凝治疗时出血的并发症,用前无需进行详细的病因鉴别诊断,使早期预防或治疗脑卒中成为可能。本论文以脑神经保护剂上市药物依达拉奉及课题组前期发现的抗脑卒中1类新药盐酸非那嗪奈为先导,运用药效团融合原理,进行新化合物的设计、合成及活性研究,以寻找神经保护作用活性更优的新活性分子。具体研究内容如下:1新化合物的设计1)以依达拉奉为先导化合物,通过拼合原理,使用天然产物中具有神经保护活性的阿魏酸衍生物与依达拉奉羰基烯醇互变的羟基成酯,设计、合成A类新衍生物14个。2)根据A类化合物体外抗ADP诱导的血小板聚集实验及谷氨酸诱导的神经元保护实验活性结果。以活性化合物SIPI8271为先导,保留其左侧2,3-二甲氧基取代肉桂酸片段,对其依达拉奉部分进行进一步结构修饰,设计、合成B类化合物13个。3)以盐酸非那嗪奈为先导化合物,在保留非那嗪奈药效团的同时,引入对缺血缺氧脑损伤具有一定的治疗作用的金刚烷胺,或同时拼合金刚烷胺及取代肉桂酸,设计、合成C类化合物12个。2新化合物的体外抗ADP诱导的血小板聚集活性采用二磷酸腺苷(ADP)诱导的大鼠血小板聚集模型进行化合物体外活性筛选,实验结果表明:1)A 类化合物中,在 100 μ M 浓度下,化合物 SIPI7629、SIPI8268、SIPI8270、SIPI8271、SIPI8272、SIPI8274及SIPI8357等七个化合物对ADP诱导的大鼠血小板聚集均有一定程度的抑制作用,其中化合物SIPI8271聚集抑制活性最佳,达到50.36%。2)B类化合物中,在100μM浓度下,受试物阿魏酸、依达拉奉、非那嗪奈、SIPI8357、SIPI 8319、SIPI8324、SIPI8330对ADP诱导的大鼠血小板聚集均有一定程度的抑制作用,聚集抑制率在9.6%～20.1%;阳性药阿司匹林对ADP诱导的大鼠血小板聚集的聚集抑制率为27.05%。3新化合物的体外抗脑神经元损伤活性采用谷氨酸诱导的神经细胞SH-SY5Y损伤模型进行化合物体外神经保护活性筛选,实验结果表明:1)A类化合物中,SIPI8271(10μM)具有与盐酸非那嗪奈相类似的作用(77.0±1.0%)。其他化合物则未见明显对抗谷氨酸诱导的兴奋毒性损伤作用。2)B类化合物中,SIPI8320(1OμM)具有与盐酸非那嗪奈相类似的作用(88.7±1.1%);SIPI8325(50μM)和SIPI8330(10μM)有对抗谷氨酸诱发神经元兴奋性毒性损伤的作用趋势。3)C类化合物中,SIPI7184(10μM)与SIPI7191(10μM)具有与盐酸非那嗪奈相类似的作用(73.1±2.2%),提示其具有进一步开发的潜力。4 hERG钾离子抑制实验优选化合物hERG钾离子通道抑制实验显示:化合物SIPI8271、SIPI8330和SIPI7184的对hERG钾离子通道抑制IC50值都在40μM以上,提示所设计化合物的潜在心脏毒性均较小,具有进一步开发的潜力,达到了化合物设计目的。5新化合物的合成研究1)A类化合物合成:以取代苯甲醛为原料通过Knoevenagel缩合反应生成中间体1;中间体1与依达拉奉缩合,通过柱层析精制得A类目标化合物。2)B类化合物合成:以取代的苯肼盐酸盐与乙酰乙酸乙酯或三氟乙酰乙酸乙酯反应生成依达拉奉衍生物;以2-3-二甲氧基苯甲醛为原料,生成2-3-二甲氧基肉桂酸;2-3-二甲氧基肉桂酸与相应依达拉奉衍生物缩合,通过柱层析精制得B类目标化合物。3)C类化合物合成:采用4条路线共7步反应分别合成C1、C2类化合物,合成方法包括:缩合、亲核取代、亚硝化、还原脱苄等。合成C类化合物共12个。全文共合成目标化合物39个,其化学结构经MS和1H-NMR确证。综上所述,本论文所设计的部分系列新化合物保留了与原有先导化合物相似的抗ADP诱导的血小板聚集活性及保护受损脑神经细胞的活性,且潜在心脏毒性较低。其中,化合物SIPI8271、SIPI8330及SIPI7184体外抗ADP诱导的血小板聚集活性及保护受损脑神经细胞的活性均较优,且hERG心肌毒性较低,具有深入研究价值。本论文研究工作为发现高效低毒的新型抗脑卒中活性化合物提供了参考。
【学位授予单位】：中国医药工业研究总院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R965
【图文】：

脑卒中,成因,复发率

率高、致残率高、复发率高、致死率卒中发生率为２．４％￣６．０％。根据最近达国家，脑卒中是第二大死亡原因，中每年就有５０？１００人死于脑卒中［２］［３］，目前，每１０万人中约有５００人生疗脑卒中的费用占总医疗费用的４°／Ｊ１５０？２００万人，发病率高达１５０万，存中风患者约７００万，其中４５０万患残率高达７５％，且５年内复发率高％的脑卒中是由脑缺血所致Ｗ。缺血脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的经系统损伤而留有不同程度的后遗家庭经济负担。逡逑

衍生物,开环,化合物,五元环

护剂活性更好，达到了所谓的“协同”效果。逡逑此外，目前正在进行Ｉ期临床试验的两个脑卒中治疗药物，布罗佐喷钠和羟戊逡逑基苯甲酸钾（图１－１８），都属于丁苯酞的开环衍生物，提示丁苯酞的开环产物（ＨＰＢＡ）逡逑本身即具有神经保护作用，其在人体内可环化成丁笨酞而发挥作用。逡逑ＯＨ逦ＯＨ逡逑０邋０逡逑布罗忤喷钠逦好戍基苯中酸钾逡逑２５逡逑

设计思想,结构通式

Ａ类化合物结构通式如下：逡逑Ｘ＾Ｎ逡逑图２－３邋Ａ类化合物结构通式逡逑共设计Ａ类化合物１４个，具体结构见表２－１。逡逑表２－１逦１４个Ａ类化合物结构逡逑３２逡逑

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