基于蛋白口袋残基的打分函数和分子自动优化程序

发布时间：2020-07-24 02:34

【摘要】：小分子的生物活性往往是早期药物发现最重要的指标之一,而大量生物活性实验是需要巨大的经济成本和时间成本的。因此通过计算机进行亲和力预测一直以来都是研究的热点。为了充分考虑配体与不同蛋白氨基酸残基的各种相互作用能的协同作用,这里我们发展了一种新的基于机器学习的打分函数(rbScore)。该打分函数通过分散配体和蛋白口袋的各种相互作用能到20种不同的氨基酸残基的主侧链上,共得到107个描述符,并利用随机森林的方式进行训练,得到预测模型。这里我们利用PDBbind数据集中的2017年refinedset和2013年core-set数据集分别进行训练和测试,测试结果的皮尔森相关系数(Rp)为0.79,标准差(SD)为1.50。此外,分子优化也是药物设计重要的过程之一。生物等排替换是药物化学中进行分子结构优化的常见方法,其在改善选择性、活性、ADMET以及规避化合物的专利范围均有广泛的应用。然而寻找合适的替换结构不是一件简单的事情,利用计算的方法可以为药物化学家寻找合适的生物等排替换结构提供帮助。基于蛋白结构生物等排替换的原理,我们开发了一个基于蛋白口袋局部环境的分子自动优化程序,该程序主要分为两部分内容。一方面,我们对大量的蛋白-配体复合物三维结构数据进行处理分析,生成片段-子口袋环境对,并构建特征指纹后存入数据库,以提供可查询的生物电子等排体。另一方面,我们提供了一个包括分子切割、子口袋指纹生成、指纹查询和相似性比对、片段连接等功能一体的自动化程序。通过程序的运行,可自动的对指定片段进行生物等排替换,得到可供参考的新分子。
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914;TP311.1
【图文】：

流程图,打分函数,配体结构,预处理

2.3-1 图打分函数流程图和配体结构预处理的晶体结构往往并不是完美的，比如蛋白晶体结构中的大，比如柔性区域或者 loop 侧链末端等位置可能会出现重原可能由于晶体学目的会存在非标准残基等情况。为了适于首先对晶体结构进行了预处理，主要为补全缺失的蛋白残，补全缺失的蛋白原子，在 PH 值为 7.0 的环境下加氢等操使用了 PDBFixer[127]来完成。由于我们的描述符获取中要涉类型的计算，所以需要对蛋白结构加有效电荷。这里我们力场。而对于配体小分子的处理，我们主要依靠于较为成熟

散点图,训练集,预测值,实验值

图 2.4-1 训练集预测值和实验值相关性后我们使用 5 折交叉验证的方式来评估该模型的实际表现。5 折交叉验证将数据集分为 5 个大小几乎相等的数据子集，然后将其中四个合并作为训练随机森林模型而剩下的一个作为测试集来检验结果，依次循环，这得到 5 个独立的不同的训练模型和测试结果。该方法验证结果可以更为估模型的实际拟合相关性情况而克服过拟合的问题[134]。最后我们得到的验证结果的 Rp 值在 0.7543-0.7828 之间，Rs 值在 0.7490-0.7831 之间值在 1.2591-1.3253 之间，SD 值在 1.2587-1.3249 之间。总的来说，各项动范围比较小，结果也相对较好。其具体表现如表 2.4-2 所示。对于所验证过程中测试集的实验值和预测值的相关性散点图如图 2.4-3 所示。

核心集,打分函数,预测值,实验值

图 2.4-5 2013 核心集实验值和预测值相关性，我们与文献中发表过的已有的打分函数方法进行了一个比较我们对自己的打分函数取名为 rbScore（residue-based 意为我们的描述符主要取自于不同氨基酸残基与配体的相互作也是基于 PDBbind2013 核心集作为测试集的一些打分函数结果的发现，我们采用新方法构建的基于随机森林的打分函数与以136]-[138]，优于绝大部分的方法。如图表 2.4-6 所示。打分函数 Rp SDrbScore 0.790 1.50BRT 0.777 1.42ID-Score 0.753 1.63RF-Score 0.723 1.56

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