抗肿瘤四唑喹喔啉类TNKS抑制剂的构效关系和虚拟筛选研究

发布时间：2020-07-25 19:16

【摘要】：端锚聚合酶TNKS是治疗肿瘤的重要靶点,抑制TNKS的表达,有利于稳定轴蛋白(Axin)表达,诱导β-连环蛋白(β-catenin)降解,对抗Wnt信号转导途径从而抑制肿瘤生长。本论文针对端锚聚合酶的抑制剂,运用计算机辅助药物分子设计手段,开展了系统的理论研究。论文的主要运用的研究方法是药效团识别、分子对接、分子动力学、虚拟筛选和3D-QSAR,对33个四唑喹喔啉类TNKS抑制剂进行了深入研究。建立良好并具有高预测能力的CoMFA(q~2=0.701,r~2=0.968,r~2_(pred)=0.754),CoMSIA(q~2=0.572,r~2=0.991,r~2_(pred)=0.721)和Topomer CoMFA(q~2=0.692,r~2=0.979,r~2_(pred)=0.532)模型。通过色块图揭示了分子基团的位阻作用,静电作用,疏水作用,氢键受体作用对分子活性的影响。分子对接揭示了受体与配体之间的结合模式,发现抑制剂与残基GLY1032之间氢键作用强弱对分子活性的影响至关重要。药效团特征与色块图,分子对接结果一致。通过筛选Zinc库(including 8777micro-molecule structures),获得了具有新型骨架结构和潜在抑制TNKS活性的候选化合物TS1,TS2。进一步对TS1,TS2进行分子对接和分子动力学研究确认化合物与受体结合主要通过与残基GLY1032的氢键作用以及与TYR1071的疏水作用,动力学研究结果表明化合物TS1,TS2可稳定与受体结合,确定了新筛选的候选化合物TS1和TS2具有较好的潜在抑制TNKS活性和深入研究的价值。本论文的研究结果可以为新型TNKS抑制剂的深入研究提供有利的理论指导和参考。
【学位授予单位】：上海应用技术大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R91
【图文】：

配体,蛋白,表面,喹喔啉

图 1.1 TNKS 蛋白以及配体表面(PDB code: 5DCZ)Figure.1.1 Protein and ligand surface of TNKS(PDB code: 5DCZ) 四唑喹喔啉类抑制剂在过去的几年中，在药物研发过程中，杂环在设计和发现新的药理活性化合起重要作用。最近引入喹喔啉和相关的杂环作为具有多种潜在生物活性的候学治疗药物。除了广泛的药理活性外，喹喔啉衍生物具有抗微生物和抗炎活]。此外，四唑的融合被认为是羧酸功能的平面酸性杂环类似物，具有增加和改善生物利用度的能力。Douglas W. T 等人合成了一系列四唑喹喔啉类衍[19]，并发现了四唑喹喔啉类衍生物在特定的肿瘤来源的细胞系中具有显著制肿瘤细胞生长的作用。作者还针对性选择化合物 31（如图 1.2）做了大鼠动力学实验，发现化合物 31 与细胞活性具有良好相关性，同时具有良好溶和高的靶向能力，化合物 31 凭借四唑喹喔啉分子结构对 TNKS 表现出优异择性，可作为独特的化学类型探针进一步探索 TNKS 在细胞信号传导通路

模型图,模型,硕士学位论文,应用技术

上海应用技术大学硕士学位论文第23页0.592 0.907 0.355 56.112 4 0.392 - - 0.10.441 0.737 0.586 22.388 3 0.302 0.238 0.380 0.00.572 0.991 0.121 265.454 8 0.227 0.194 0.211 - 0.537 0.936 0.295 84.281 4 0.252 - 0.249 0.00.557 0.998 0.058 934.247 10 0.289 0.283 - 0.00.555 0.999 0.048 1345.468 10 0.202 0.204 0.206 0.0

色块图,立体空间,模型,静电场

第24页上海应用技术大学硕士学位论文表示在这个区域周围引入负电性基团有利于化合物活性的提高，蓝色色块表示这个区域附近引入正电性基团有利于提高化合物活性。如图 3.2 所示，可以看出，COMFA 的立体场与静电场的色块图与 COMSIA相似。 Topomer CoMFA 中 R1 和 R2 周围的立体场和静电场，分别如图 3.6示，颜色的含义与 CoMFA 相同。对比分析图 3.2，可以发现 Topomer CoMFA立体场静电场的色块图与 CoMFA 和 CoMSIA 模型相同。

【参考文献】