靛红亚胺捕捉离子对中间体构建连续季碳双氧化吲哚结构化合物

发布时间：2020-07-30 04:38

【摘要】：氧化吲哚结构广泛分布于天然产物和药物活性化合物中,其C3位立体结构和所连的取代基对化合物生物活性有着显著影响;此外氧化吲哚骨架也在合成高度官能团化的复杂结构化合物中也有着广泛的应用。因此,针对这类活性和结构特点突出的氧化吲哚骨架类化合物的高效合成方法已被广泛研究报道。双氧化吲哚骨架是氧化吲哚中一类重要的衍生物,在相关的生物和药物研究报道中显示出良好的活性,但目前由于化学合成上的局限,缺少高效构建该类化合物的方法,使得针对双氧化吲哚骨架化合物的相关研究受到一定限制。因此,发展高效、便捷、反应条件温和的双氧化吲哚骨架化合物合成方法吸引了化学工作者的持续关注。季碳中心在天然产物和药物活性分子中扮演重要角色,通常因为季碳中心的存在,使得化合物具有更多的官能团多样性,能够使化合物表现出更好的理化性质和生物活性;但同时由于季碳中心周边空间环境拥挤,反应难度极大;在传统合成方法中需要多步反应引入各个取代基团,合成路线繁琐;这些特点都使得季碳合成具有重大意义但同时也面临巨大挑战。因此季碳的高效构建方法成为合成化学和药物化学中的研究热点。含有连续季碳的双氧化吲哚结构化合物由于巨大的空间位阻效应,在合成上存在极高的挑战性。因此,针对含连续季碳的双氧化吲哚的合成方法仅有少数文献报道。在这些例子中,通常反应效率不高,同时需要强碱高温等剧烈反应条件来克服巨大的位阻效应。针对这些关键科学问题,本论文拟在氧化吲哚C3位引入季碳中心,并构建含双季碳双氧化吲哚化合物骨架,发展一种条件温和、便捷高效的方法合成含连续季碳的双氧化吲哚衍生物,为基于表型筛选的活性新分子发现提供物质基础。论文第一章介绍了氧化吲哚(包括单氧化吲哚和双氧化吲哚)是多种天然生物碱的前体,在天然产物及药物合成中具有重要应用。同时,本章也简要介绍了连续季碳的构建方法,并进一步介绍了连续季碳单氧化吲哚和连续季碳双氧化吲哚结构的相关合成方法。这其中连续季碳双氧化吲哚因其连续双季碳位阻过大导致难以构建,所以相关文献报道较少。本论文在文献报道的研究基础上,提出了通过靛红亚胺作为亲电试剂捕捉靛红重氮衍生两性离子中间体的多组份Mannich类型反应策略,一步高效地构建连续季碳双氧化吲哚结构化合物的设想。在第二章中,通过相应的底物结构设计和条件筛选,我们实现了铑(II)催化的靛红亚胺捕捉N,N-二取代苯胺与靛红重氮形成的活泼两性离子中间体的三组份反应,在室温条件下,从简单原料出发,一步构建了含连续季碳双氧化吲哚衍生物,反应具有较为宽广的底物适用范围,收率最高达99%,产物非对映选择性均大于20:1。同时我们通过设计对照实验对反应机理进行了初步探索,排除了该反应是两步串联反应的可能性,对反应机理进行了合理的解释。本章还对该反应的不对称催化进行了初步探索,为发展双氧化吲哚不对称构建方法积累了研究数据。所发展的反应不仅为便捷构建3-胺基-3-芳基连续季碳双氧化吲哚化合物的合成提供了一种条件温和、高收率、高非对映选择性的合成方法,同时拓展了基于活泼中间体捕捉发现多组份新反应的研究内容。第三章中,我们对所合成的含连续季碳的双氧化吲哚衍生物的生物活性进行了初步研究,研究结果表明,在这些未经过相关结构优化的化合物中,有4个化合物新分子对乳腺癌细胞迁移表现出良好的抑制迁移活性,有9个化合物新分子对骨肉瘤细胞表现出良好的抑制活性。第四章为实验部分。
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：O626.1;R914

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