卡维地洛以不同方式作用于Kv1.5和Kv2.1通道

发布时间：2020-08-06 19:01

【摘要】：Kv2.1通道是构成神经元中延迟整流钾电流的主要成分之一,除了神经元细胞,心肌细胞上也大量表达Kv2.1通道。Kv 1.5通道也是构成心血管以及神经系统中延迟整流钾电流(Ikur)主要成分之一。卡维地洛是一种非选择性β-受体阻断剂,该药被用来治疗高血压和心律失常。研究表明,卡维地洛可以作用于多种钾离子通道,但其确切的分子机制尚未明了,本研究选取Kv2.1和Kv1.5两种代表性的电压门控性钾离子通道(Kv),以探讨卡维地洛作用于Kv通道的分子机制。将制备的大鼠Kv2.1质粒转染于HEK293细胞后,通过膜片钳全细胞记录发现卡维地洛能显著抑制Kv 2.1通道电流,半最大抑制浓度(IC_(50))为5.4μM,同时该药物延缓了通道的激活(activation),但对激活曲线没有影响,该药物能够加快Kv 2.1通道的脱活(deactivation)以及灭活(inactivation)过程。由于Kv2.1和Kv1.5通道的四乙基胺(TEA)敏感位点,常常是多个药物的作用靶点,我们也对两个通道的上述位点分别进行了点突变,结果发现相对于野生型,Kv2.1通道的K356G、Y380R和Y380E突变体对卡维地洛的敏感性明显降低,但Kv1.5通道相对应位点的突变体对该药物敏感性不受影响,然而在该通道501位点突变改变了药物的敏感性。以上实验结果表明:(1)卡维地洛可以浓度依赖性抑制表达于HEK293细胞的Kv2.1通道;(2)卡维地洛以不同方式作用于Kv2.1和Kv1.5通道;(3)卡维地洛作用于Kv2.1的分子靶点不同于Kv1.5。
【学位授予单位】：中南民族大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R96
【图文】：

分子结构图,卡维地洛,白色粉末

图 1.1 卡维地洛的白色粉末与分子结构图1.5.1 药理作用高血压是一种普遍的血管慢性病，现在临床的治疗药物主要有六大类：利尿剂、β 受体阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和肾上受体阻断剂[65]。卡维地洛属于第三代去甲肾上腺素受体阻断剂，有明显的扩血管作用, 临床上用于高血压、心绞痛和心力衰竭的治疗, 能明显降低心衰死亡率[66][67]。另外有研究发现该药物还具有其它多种药理作用，如：抗炎、抗凋亡、抗氧化和抑制高脂血症脂质沉积等[68][69]。近来研究发现，卡维地洛有较强的心脏和神经保护作用：与一般的 β 受体拮抗剂不同，不仅能扩张冠状动脉及肾血管，降低外周血管阻力，而且能降低体循环和肺循环阻力，有效地控制高血压。对肾功能也有有保护作用，并不改变肾血流量，但降低肾血管阻力，对血

卡维地洛,通道衰减,通道,对照组

28图 3.5 卡维地洛加快了 Kv2.1 通道的衰减表示的是+40mV 处对照组和加药组的 Kv2.1 通道衰减电流图。B 表示的是后相对于对照的电流幅值抑制比例，说明 10μM 卡维地洛对 Kv2.1 的抑制无 5)；C 在 10μM 卡维地洛作用下的衰减时间常数图，从图中可以看出该药v2.1 通道的衰减

卡维地洛,通道,方式,脱活

30图 3.6 卡维地洛以不同于 Kv2.1 的方式作用于 Kv1.5 通道A 为 10μM 卡维地洛对 Kv1.5 通道野生型和突变体的抑制率，其对 V501A 突变体的抑制率明显降低；B 为用指数方程拟合后得到的卡维地洛作用于 Kv1.5 通道的脱活时间常数（n=5）；C 为 Kv1.5 通道脱活电流尾部交叉波形图；D 为 Kv1.5 的灭火曲线，不同电压下的数据用波茨曼方程进行拟合得到给药前后半最大灭活电压(灭活 V1/2)为-18.8 ± 2.6mV 和-19.6 ± 2.6mV，两者并无显著性差异（n=5，P<0.05）。

【参考文献】