延胡索乙素药物共晶的合成及性质研究

发布时间：2020-08-13 15:53

【摘要】：目的利用药物共晶技术设计合成延胡索乙素药物共晶以改善其理化性质,同时,系统地探索其合成条件及规律,深入分析其结构与性质间的内在联系,为理性设计具有目标结构和理想性质的延胡索乙素药物共晶提供初步的理论指导和依据。方法通过溶剂挥发法设计合成延胡索乙素药物共晶;利用单晶X-射线衍射、NMR、XRPD、IR、TGA及CrystalExplorer软件等对所得晶体进行结构表征和分析;利用摇篮法进一步考察延胡索乙素药物共晶在水溶液中的溶出速率和溶解度;采用加速实验对延胡索乙素药物共晶进行引湿稳定性考察;利用纸片扩散法对所得延胡索乙素药物共晶进行体外抗菌活性研究。结果利用溶剂挥发法设计合成了3类7种未见报道的延胡索乙素药物共晶:延胡索乙素与二元羧酸类药物共晶C_(21)H_(25)O_4N·C_4H_4O_4(THP-MAL)和C_(21)H_(25)O_4N·C_4H_4O_4(THP-FUM)、延胡索乙素与简单磺酸类药物共晶2C_(21)H_(26)O_4N·2CH_3O_3S·H_2O(THP-MAS)、C_(21)H_(26)O_4N·NH_2SO_3(THP-SA)和C_(21)H_(26)O_4N·C_(10)H_(17)O_4S(THP-CSA)和延胡索乙素与苯磺酸类药物共晶2C_(21)H_(26)O_4N·2C_7H_5O_6S·C_7H_8O_2(THP-SSA)及C_(21)H_(25)O_4N·C_6H_7NO_3S(THP-ABA)。利用CrystalExplorer软件对晶体结构进行了Hirshfeld面定性且定量的分析,结构分析表明,共晶配体可以提供良好的氢键受体,并且给出氢质子,这将有助于药物活性成分与共晶配体间进行分子识别,从而形成延胡索乙素药物共晶;溶出速率及溶解度实验结果表明,7种延胡索乙素药物共晶的溶出速率及溶解度相比于延胡索乙素原料药均有明显改善;其中,药物共晶THP-SSA在改善了原药物的溶出速率及溶解度的基础上没有带来引湿稳定性下降的问题,其余6种延胡索乙素药物共晶的引湿率均比延胡索乙素的引湿率高;药物共晶THP-MAL、THP-FUM、THP-CSA及THP-ABA相比于延胡索乙素而言对S.albus、S.aureus和E.Coil中的一种或几种均显示出了更好的体外抗菌效果。结论可以利用溶剂挥发法制备延胡索乙素药物共晶,可以有效地解决其水溶性差的问题。在设计合成延胡索乙素药物共晶时,由于延胡索乙素分子具有异喹啉结构而显弱碱性。因此,可以选择酸性较强的共晶配体与其形成电荷辅助氢键从而促使延胡索乙素药物共晶的形成;并根据延胡索乙素和共晶配体的溶解性选择适合的溶剂体系,以确保获得目标药物共晶产物。
【学位授予单位】：佳木斯大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914
【图文】：

[15~18]。图1-2 常见固态组成展示图Fig.1-2 Pictures displaying the more common solid-state strategies and their components1.2.1 药物共晶的概念基于晶体工程的原理，药物活性成分（Active Pharmaceutical Ingredient，API）通过非共价键与共晶配体（Co-Crystal former，CCF）结合在一起可以形成药物共晶[19,20]。由于药物共晶可以在不破坏 API 原有结构的完整性，而改变其理化性质，因此药物共晶已经迅速发展为广泛研究的一类新型药物固体存在形式。迄今为止，通过药物共晶技术改善API的理化性质或生物利用度的研究和学术论文正在逐年增长。1.2.2 药物共晶的表征方法单晶 X-射线衍射是确定是否生成药物共晶的首选表征技术，但对晶体质量要求较高，并不适

-1），通过药物共晶技术达到了预期的效果。图1-3 在0.5%吐温体系中，黄酮共晶及其相应的起始物质的粉末溶解曲线Fig. 1-3 Powder dissolution profiles of Que-L-Pro, Kae-L-Pro, Lut-LPro, Chr-L-Pro, Gen-L-Pro, Bai-L-Pro, and their corresponding startingmaterials in 0.5% Tween system1.2.3.2 提高生物利用度研究表明，在水中到达并维持药物的高瞬时浓度的能力可以改善药物生物利用度[41,42]。Bingqing Zhu 等人[43]对药物共晶黄芩素-咖啡因进行了体内生物利用度研究。图1-4 是黄芩素、咖啡因、黄芩素-咖啡因药物共晶及黄芩素-7-O-葡糖苷酸平均血浆浓度与时间曲线的关系。结果表明，在单次给药剂量为121 mg·kg-1时，黄芩素和黄芩素-咖啡因药物共晶相比，黄芩素-咖啡因药物共晶的最大有效浓度和药物的生物利用度约为结晶黄芩素的 4.1 倍。黄芩素-咖啡因药物共晶可以增强 API 的生物利用度与其较高的溶出曲线相关。从黄芩素-咖啡因药物共晶的溶出曲线中可以看出，其维持过饱和水平的时间较长，这可以促使黄芩素易被吸收。由结果可知，黄芩素-咖啡因药物共晶与黄

图1-4Bai、PM 和共晶Baicaf 的血浆BG浓度 时间曲线 BG concentration-time curves of the crystalline Bai, PM, and B点是鉴定其纯度的手段之一，因此确定化合物的熔一部分。熔点也是固体药物开发过程中的基本物理其加工性、溶解性和稳定性之间存在着密切的相关性[PI 与 CCF 通过分子间作用力连接而展现出不同的排 等人[46]用差示扫描量热法（DSC）研究了卡马西平C 药物共晶以及 CBZ-NIC 物理混合物的熔点，如图 熔化吸热峰，NIC 在 130 ℃时出现了熔化吸热峰，形左右出现熔融峰，药物共晶的熔点介于 API与 CCF 之

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