荧光型金属铱三苯胺抗癌体系的构建及其抗癌机制的研究

发布时间：2020-08-14 16:32

【摘要】：化疗是癌症治疗中最为常用的一种治疗方式。目前,以顺铂为代表的铂类药物是临床上使用最广的化疗药剂。然而铂类药物在广泛使用的同时,大量损伤正常细胞、高发的耐药性等问题日益突出。金属铱抗癌配合物以其高效、选择性高、作用靶点明确、拥有不同于铂类药物作用机制等优势成为铂类药物的潜在替代品。因此,我们将具有良好荧光特性的三苯胺基团引入金属铱配合物,构建了15个半三明治结构的金属铱三苯胺抗癌配合物,并对其抗癌活性和机制进行了研究。首先,我们将三苯胺基团引入联吡啶螯合配体,进而与金属铱络合,合成了6个反式双键连接的半三明治结构铱配合物。三苯胺的引入有效提高了配合物的脂溶性,配合物的抗癌活性得到了有效的提高。与单纯的含有联吡啶、乙二胺和邻菲罗啉配体的金属铱配合物相比,配合物的IC_(50)值有效控制在1.5～7.1μM(相同实验条件下顺铂为21.3μM)。配合物在对还原型辅酶Ⅰ(NADH)有很好的催化活性,NADH转化成NAD~+可产生活性氧(H_2O_2)诱导细胞凋亡。同时配合物对牛血清白蛋白(BSA)有很好的绑定作用,BSA的结合常数为2.33～22.56×10~4 M~(-1)。在DNA的置换实验中,配合物也表现出了较强的绑定DNA的效应。在体外细胞实验中,对细胞的早期和晚期凋亡有很好的诱导作用,并且可有效提高细胞内活性氧的水平导致细胞凋亡,证实了其氧化作用机制。其次,我们讨论了以单键的模式将三苯胺引入金属铱配合物,通过调控引入的数目和末端柔性链的种类对其抗癌性能的影响。通过对三苯胺配体的数目和茂环取代基的有效控制,可实现对配合物的脂溶性和其抗癌活性的有效调控。配合物11-15的IC_(50)值为1.2～5.7μM。在体外细胞实验中,配合物同样可有效诱导细胞凋亡、活性氧水平的提高以及对细胞周期的干扰。由于配合物良好的靶向荧光性,我们对其定位靶点和细胞的摄取机制进行了研究。结果显示,配合物可有效靶向细胞的溶酶体,配合物11和14在细胞内溶酶体的定位系数分别为0.57和0.49,说明将含有自由电子对的三苯胺基团和末端甲氧基的引入,方便配合物靶向溶酶体。药物的摄取是符合能量机制的,而且低温条件同样可抑制细胞对配合物的吸收。证实了此类配合物通过靶向溶酶体引起溶酶体损伤,最终导致癌细胞凋亡的作用机制。综上所述,通过合理的调控三苯胺基团的引入方式和数目可有效调控金属铱配合物的脂溶性和抗癌活性。另外,将含有自由电子对的杂原子引入配合物,可有效提高溶酶体的靶向性,导致溶酶体损伤,进而导致癌细胞凋亡。因此,含三苯胺基团的金属铱配合物在金属抗癌领域中有很好的发展前景。
【学位授予单位】：曲阜师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：O641.4;R96;TQ460.1
【图文】：