吡咯并嘧啶类化合物的合成及生物活性研究

发布时间：2020-08-14 15:32

【摘要】：随着环境恶化和人们生活方式的改变,癌症患者的数量在逐年增多,目前每年约1300万例肿瘤患者被确诊,约有600万人死于恶性肿瘤(约占死亡总数的13%),死亡率位居第二,所以研发出高效低毒的抗肿瘤药物是人们的迫切期待。有研究表明Janus激酶(JAK)/信号转导与转录激活因子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)信号通路是众多细胞因子信号转导的共同途径,能够通过负调节因子、与其他信号通路相互作用、STATs共价修饰等途径参与人体细胞增殖、分化、凋亡以及炎症反应,对各种实体肿瘤、淋巴瘤、白血病以及炎症性疾病有重大影响。所以为加强对肿瘤等疾病的预防和治疗,应寻找并研发具有JAK激酶抑制剂选择性的化合物分子,因此本课题选择以Ruxolitinib分子为先导化合物,通过分析它与JAK各亚型间的作用关系,利用生物电子等排、优势分子片段拼接等策略进行分子结构优化和改造。本文旨在吡咯并嘧啶化合物此活性母核基础上,参考JAK抑制剂与JAK激酶相互作用的关系,同时利用生物电子等排和片段拼接的方法设计并合成了一系列化合物。经查阅相关含氮杂环化合物合成文献报道,以及已有的构效研究,选择廉价易得的2,5-二溴吡啶为起始原料,经磺酰胺化、脱BOC保护、乙酰化、亲核取代等反应得到关键中间体,然后关键中间体与活性母核通过Suzuki偶联反应,合成一系列含芳磺酰基、酰胺基及尾部不同的脂肪环取代基衍生物,化合物的结构经~1H NMR和MS表征确定。并对其抗肿瘤活性进行检测,根据活性测试结果,对衍生物的抗肿瘤活性数据进行了初步的分析和探讨,为后期的结构优化奠定基础。
【学位授予单位】：贵州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914
【图文】：

消除率,抑制剂,信号通路,肿瘤

1.3 JAK 抑制剂的研究现状近些年，随着对 JAK 抑制剂的深入研究，特别是晶体结构的不断报道使对 JAK-STAT 信号通路的抗肿瘤药物研究进入了一个全新的阶段，各类抑制断涌现。针对 JAK-STAT 信号通路小分子抑制剂的研究也受到了广泛关注，该通路抑制剂的研究成为了一个热点，全球各大医药公司相继研发了多种 JA制剂。.3.1 已申请上市的 JAK 激酶抑制剂Lestaurtinib 属吲哚咔唑类似物，是对 JAK2 蛋白有抑制作用的一种抗肿瘤，选择性较高，在体内参与磷酸化反应，目前对治疗急性髓细胞白血病（AM果较好，患者的肿瘤消除率明显高于未使用该药的患者（肿瘤消除率分别7%和 46%）[28~30]。

氮杂环,骨髓增殖,选择性,蛋白信号

图 1.2 早期临床研究的 JAK 激酶抑制剂Fig 1.2 Early clinical studies of JAK kinase inhibitorsBMS911543 和 Pacritinib 属于选择性 JAK2 蛋白抑制剂。实验表明，这两个化合物能持续地抑制 JAK2 蛋白信号通路，它们对骨髓增殖性肿瘤（MPN）的治疗研究分别处在Ⅰ期和Ⅱ期临床阶段[34~36]。1.3.3 临床前研究的 JAK 激酶抑制剂临床前研究的 JAK 激酶抑制剂化合物中大都含有氮杂环，多为选择性 JAK2蛋白抑制剂，主要有吡啶并吲哚类、三唑并吡啶类、噻吩并吡啶类和吡唑并嘧啶类等，这些氮杂环对活性起着至关重要的作用，有些对 JAK2 蛋白的抑制作用可呈现出纳摩尔级水平[37,38]。

肿瘤疾病,自身免疫性疾病,氮杂环,骨髓增殖

图 1.2 早期临床研究的 JAK 激酶抑制剂Fig 1.2 Early clinical studies of JAK kinase inhibitorsS911543 和 Pacritinib 属于选择性 JAK2 蛋白抑制剂。实验表明，能持续地抑制 JAK2 蛋白信号通路，它们对骨髓增殖性肿瘤（MP分别处在Ⅰ期和Ⅱ期临床阶段[34~36]。临床前研究的 JAK 激酶抑制剂床前研究的 JAK 激酶抑制剂化合物中大都含有氮杂环，多为选择制剂，主要有吡啶并吲哚类、三唑并吡啶类、噻吩并吡啶类和吡唑些氮杂环对活性起着至关重要的作用，有些对 JAK2 蛋白的抑制纳摩尔级水平[37,38]。

【参考文献】