瑞博西尼合成新方法及其类似物的抗肿瘤活性研究

发布时间：2020-08-17 09:03

【摘要】：胰腺癌是一种高死亡率的消化系统恶性肿瘤,除了手术切除,吉西他滨单药或联合其它化疗药物,如白蛋白结合型紫杉醇,是目前的首选化疗方案。但该化疗方案存在中位生存期延长不明显,出现骨髓抑制副作用和耐药等缺陷。FOLFIRINOX(5-氟尿嘧陡、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂)联合化疗方案虽能延长中位生存期至11.1个月,但是化疗强度大,病人耐受度低。因而,新型胰腺癌治疗药物研究亟待解决。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在细胞周期调节及转录过程中发挥着关键作用,目前发现的CDKs共有十余种,其中CDK4和6是已经被证实有效,并得到应用的的靶向抗肿瘤药物靶点。我们前期利用胰腺癌MIAPaCa-2细胞系对一系列CDK抑制剂进行了定向筛选,发现选择性CDK4/6抑制剂瑞博西尼(Ribociclib)对胰腺癌MIA PaCa-2细胞生长具有中等的抑制活性(IC550=15.65μM)。瑞博西尼于2017年被FDA批准上市,联合芳香化酶抑制剂来曲唑用于绝经后妇女激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)的晚期或转移性乳腺癌患者治疗。目前,瑞博西尼还没有在中国上市。为了获得活性更强的抗胰腺癌化合物,同时探索CDK4/6抑制剂作为胰腺癌治疗选择的潜力,本课题首先进行了瑞博西尼合成路线的研究,然后在此基础上,设计合成了一系列瑞博西尼类似物,并考察了这类2位和6位带有不同取代的吡咯[2,3-d]嘧啶化合物对不同胰腺癌细胞(MIAPaCa-2和BxPC-3)的生长抑制活性和体外对CDK4/CyclinD复合物的抑制活性,进行了初步的构效关系分析;鉴于泛CDK抑制剂可能产生毒性问题,我们测定了优势化合物对CDK家族其他主要成员的体外抑制活性,通过流式细胞分析确证其对细胞周期的影响,并初步评价了其药学性质。综上,本论文工作打通了两条瑞博西尼及其类似物的新合成路线,并合成得到瑞博西尼类似物61个,其中目标化合物30个,关键中间体31个。全新结构目标化合物共29个,所有目标化合物均经1HNMR和HRMS结构确证。构效关系分析显示吡咯[2,3-d]嘧啶骨架的2位带有长链亲水性基团或6位为芳氨酰基取代有利于这类化合物抗肿瘤活性的发挥,并且抗肿瘤活性与化合物对CDK4酶的抑制活性有一定的依赖关系,同时,证实6-(N-取代苯氨基)酰基取代瑞博西尼类似物是一类全新的抗胰腺癌活性化合物;优势化合物C10作为选择性CDK4/6抑制剂,对两株胰腺癌细胞的抑制活性相比瑞博西尼提高了 10倍以上,流式细胞分析显示其能够将MIAPaCa-2细胞周期阻滞在G1期。而且,C10体外代谢性质稳定,体内口服可吸收,具有进一步研究的潜力。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R914;R96
【图文】：

图３ＣＤＫ６蛋白与１的晶体复合物（ＰＤＢＩＤ：５Ｌ２Ｔ）结构及其二者相互作用逡逑在以上蛋白晶体复合物结构分析基础上，我们拟设计合成在２位或６位带有同取代基的吡咯［２．３－４嘧啶类类似物，并通过考察化合物对不同胰腺癌细胞系生长抑制活性和对ＣＤＫ４／６酶抑制活性来进行初步的构效关系研究，并希望获

２．２化合物（Ｃ１（））对ＣＤＫ家族成员的抑制活性逡逑为了验证Ｃ１（）是否对ＣＤＫ４／６具有选择性抑制作用，我们进一步考察了其在逡逑ｌ．Ｏ＾Ｍ浓度下对ＣＤＫ激酶家族其他成员的抑制活性，结果如图６所示。逡逑２３逡逑

图８：化合物Ｃ１（）在大鼠体内静脉给药和口服给药后的药时曲线（ｎ＝３）逡逑表４：邋Ｃ１（）大鼠静脉给药和口服给药后的药代动力学参数（ｎ＝３）逡逑Ｒｏｕｔｅ逦Ｉｖ邋（３邋ｍｇ／ｋｇ）逦Ｐｏ（１５ｍｇ／ｋｇ）逡逑

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本文编号：2795114