新型喹唑啉类抗肿瘤化合物的合成与生物活性检测

发布时间：2020-08-21 15:19

【摘要】：本课题参照吉非替尼的结构,设计并合成两系列共30个新型络合环多胺的喹唑啉类抗肿瘤化合物13a-o、15a-o,并对其化学结构进行表征。随后对所有化合物进行生物活性检测,在体外检测30种化合物抗两种癌细胞增殖的能力。大多数化合物对于A431和A549两种癌细胞系均表现出抗增殖活性,其中化合物13f表现出针对两种细胞的高抑制活性(IC50分别为0.9和2.35μM),此结果优于吉非替尼(IC50分别为3.49和11.08 μM)和拉帕替尼(IC50分别为0.9和2.35μM)。此后,选取在抗癌细胞增殖实验中活性较好的8种化合物,检测其抑制激酶活性的能力,所选化合物普遍表现出抑制EGFRWT的能力。其中化合物13f同时表现了针对EGFRWT和HER2的抑制性。其IC50分别为6.4 nM和2.1 nM,此结果基本与吉非替尼持平。对在细胞活性实验、激酶筛选实验中显示出较高活性的13f进行细胞凋亡检测,结果表明13f可以显著促进A549细胞凋亡。细胞毒性试验显示化合物13f的细胞毒性小于模板分子吉非替尼。在体内抑瘤率实验中,化合物13f对肺癌A549裸鼠模型有显著作用,其相对抑瘤率达到44.23%,高于吉非替尼的相对抑瘤率。本课题中我们还讨论了小分子结构和激酶之间的构效关系,并用计算机模拟了化合物13f与EGFR的活性位点之间的作用。本课题有望开发一系列针对EGFR家族的潜在的新型酪氨酸激酶抑制剂。
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914;R927
【图文】：

图１－１邋ＥＧＦＲ晶体衍射图逡逑－

图３－２体内抗Ａ５４９异体肿瘤移植模型实验结果汇总逡逑Ｆｉｇ．邋３－２邋Ｉｎ邋ｖｉｖｏ邋ｔｈｅ邋Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ邋ｅｆｆｉｃａｃｙ邋ｏｆ邋ｃｏｍｐｏｕｎｄ邋１３ｆ邋ｉｎ邋ｔｈｅ邋Ａ５４９邋ｘｅｎｏｇｒａｆｔ邋ｍｏｕｓｅ邋ｍｏｄｅｌ．逡逑由图可以看出来，在不同组的小鼠体重均维持在２１邋ｇ左右的情况下（图３－逡逑２Ａ），化合物１３ｆ能显著抑制Ａ５４９肿瘤模型的生长。在给药１９天后，阴性对照逡逑组的平均肿瘤体积是２４３３邋ｍｍ３，与此同时，口服化合物１３ｆ的实验组的平均肿逡逑瘤体积是１３５７邋ｍｍ３，口服吉非替尼的阳性对照组的平均肿瘤体积是１５９８邋ｍｍ３。逡逑实验组的平均肿瘤体积小于阳性对照组（图３－２Ｂ、Ｃ）。此外，从肿瘤平均重量来逡逑看，经化合物１３ｆ给药的实验组肿瘤体重明显小于阴性对照组（图３－２Ｄ）。其中逡逑经过计算，在给药量同为３０ｍｇ／ｋｇ时，化合物１３ｆ的相对肿瘤抑制率是４４．２３％，逡逑大于吉非替尼的３４．３１％，证明化合物１３ｆ抑制肿瘤的能力优于吉非替尼。化合逡逑物１３ｆ的最终平均肿瘤重量为１．０２５ｇ

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本文编号：2799540