阿帕替尼与香豆素衍生物NMR细胞代谢组学研究

发布时间：2020-08-25 00:34

【摘要】：代谢组学是研究细胞、组织、器官或者整个有机体内代谢物特征的一门新兴学科。其中,基于NMR的代谢组学分析是研究代谢组学的重要手段。本文利用基于NMR代谢组学技术探讨了阿帕替尼和香豆素衍生物对HepG2细胞生长过程中的抑制作用。通过代谢组学的方法分析阿帕替尼在抑制HepG2细胞生长增殖过程中的代谢途径,同时对12个新型香豆素衍生物的抗肿瘤活性进行了初步研究,为新药开发及小分子化合物的活性评价提供有价值的方法参考。第一部分,采用NMR代谢组学方法研究了抗肿瘤药物阿帕替尼抑制HepG2细胞活性的作用机制及代谢途径。首先,测定了阿帕替尼抑制HepG2细胞增殖的IC_(50)值;接着确定合适的给药浓度,筛选较佳的取样点;然后通过对不同时间点的细胞培养液进行NMR数据采集,采用主成分分析等化学计量学方法对数据进行分析,构建偏最小二乘判别分析模型和正交偏最小二乘判别分析模型,鉴定实验组和对照组之间的差异性代谢物,并通过单因素方差分析对差异性代谢物进行验证;最后对12种差异性代谢物进行代谢通路分析,发现阿帕替尼对HepG2细胞影响的主要代谢通路为丙酮酸代谢途径,丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢途径。第二部分,对12种新型香豆素衍生物的抗肿瘤活性进行了初步的研究。采用HepG2细胞对12种新型香豆素衍生物进行了细胞毒性测试,得到了12个化合物的IC_(50)值浓度,范围在60-100μM之间。按照IC_(50)值浓度对HepG2细胞进行给药培养,收集48小时后的细胞培养液进行核磁共振数据采集,对数据进行归一化后进行主成分分析,实验组与对照组在第一主成分上的得分数在60%-80%之间,说明实验组与对照组的细胞培养液成分有很大的不同;根据变量权重重要性排序和正交偏最小二乘判别分析模型中与第一预测主成分相关的变量的相关系数,构建正交偏最小二乘判别分析模型载荷图,并鉴定出香豆素衍生物实验组与阴性对照组比较中培养液成分之间的差异性代谢物。本研究利用基于NMR代谢组学技术对药物小分子在细胞水平上的作用机制进行了研究,为新药开发及小分子化合物的活性评价提供有价值的方法参考。
【学位授予单位】：浙江工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R96

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本文编号：2803042