Cenicriviroc和赛乐西帕的合成研究

发布时间：2020-08-29 09:27

【摘要】：Cenicriviroc是由武田公司和Tobira Therapeutics联合开发的一种CCR5/CCR2双重抑制剂,可以有效降低HIV1感染者体内的病毒载量,延长感染者的生存期,从而具有良好的市场前景。在Cenicriviroc的合成工艺研究中,我们主要进行了以下几方面的工作:1、以环戊酮为原料通过Schmidt反应合成2-哌啶酮,避免了浓硫酸的使用带来的后处理困难,环境污染严重以及副产物较多的问题。2、在1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-哌啶酮的合成中,确定了合适的碱作为缚酸剂,减少了杂质的产生,以95%的高产率得到目标产物。3、8-溴-1-(4-甲氧基卞基)-1,2,3,4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酸甲酯的合成中,通过大量实验找到了合适的溶剂和碱,能够成功进行Claisen-Schmidt反应合环,而又不至于碱性过强导致产物的水解。4、在5-羟甲基-2-巯基-1-丙基咪唑的合成中,使用1,3-二羟基丙酮为原料得到2,5-二取代的咪唑环,相比传统的方法Marckwald咪唑合成法,节省了原料成本。5、在5-羟甲基-1-丙基咪唑的合成中,使用绿色无污染的双氧水作为氧化剂,钨酸作为催化剂氧化脱硫,相较于原路线中强氧化剂浓硝酸的使用,减少了副产物的产生,也更加符合绿色化学的理念,优化后的工艺更适合于工业应用。赛乐西帕最初是由日本的新药株式会社发明的具有新型、可以口服、有高度选择性IP、长效等特点的PGI2受体激动剂类药物,其活性成分能够在血液中维持较长的时间,而且它又同时具有高度选择性和强效性PGI2受体激动的作用效果。在赛乐西帕的合成研究中我们主要进行了以下的工作。1、设计并完成了一条新的赛乐西帕的合成路线。以联苯偶酮为原料与无水乙二胺过缩合反应形成三元环,升华硫氧化为吡嗪类化合物,经Chichibabin反应形成氨基,与丙酮缩合成异丙基,水解得到长链醇,最后经一步取代反应得到最终产物赛乐西帕。该路线避免了严苛的反应条件,原料价格与试剂价格低廉,各步反应产率都在80%以上,可用于工业生产。2、优化原专利路线一中中间体V的合成,相较于原路线较高的反应压力,昂贵的原料和催化剂,我们以及价格相对低廉的γ-丁内酯为原料,只需常温常压反应。3、优化原专利路线一中中间体IV的合成。原方法需要在190℃下反应,且产率只有56.5%,而且后处理过程繁琐。通过优化,我们降低反应温度至80℃,且产率提高至87%。
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R914

【参考文献】

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本文编号：2808371