沃替西汀前药的设计、合成、体外活性及药代动力学评价

发布时间：2020-08-28 16:04

　　 5-羟色胺再摄取抑制剂是市场上应用最广泛的一类抗抑郁药,但在临床使用中,其缺点也逐渐显露出来:(1)起效缓慢。发挥完全的抗抑郁作用往往需要3-6周时间;(2)临床响应值不高。对约30%的患者没有治疗效果;(3)不良反应较多。包括恶心,呕吐,腹泻等胃肠道副作用在内的一系列不良反应。因此,人们开始把目光转向多靶点调节剂。沃替西汀就是其中一种重要的多靶点调节剂,2011年被FDA批准用于重度抑郁症的治疗。它主要以抑制5-羟色胺的再摄取为主,同时还对5-HT_3、5-HT_7、5-HT_(1D)受体有拮抗作用,对5-HT_(1B)和5-HT_(1A)受体有激动作用。多靶点的作用模式使沃替西汀安全性较高,在老年人群中耐受性好。该药自2014年投入市场以来销售额稳步增长,逐步逼近销售额较高的艾司西酞普兰,有良好的市场前景。但是,其恶心,呕吐的胃肠道不良反应等发生率相对较高,在长期用药中可能对患者的生活造成不便。前药是一种常用的药物修饰手段,常用于改善药物溶解性,提高生物利用度以及降低不良反应等。在本论文中,我们采用前药策略对沃替西汀进行化学修饰与生物学评价,主要完成以下几部分工作:1)获得I、II两类沃替西汀前药分子共18个,所有新化合物的结构均经~1H NMR、~(13)C NMR、HRMS确证。2)对化合物I_(1-10),II_(2-4)进行5-羟色胺转运体的体外抑制活性测试,与沃替西汀及阳性药物氟西汀相比,发现前药分子对5-羟色胺转运体的亲和力有不同程度的降低。其中化合物I_9活性略低于沃替西汀,其IC_(50)值为8.06μM,I_4,I_6与I_8的活性明显低于沃替西汀,IC_(50)分别为大于10μM、20.22μM和大于80μM,II系列化合物普遍对5-羟色胺转运体的亲和力降低,提示我们的氨基酸修饰可能降低其对5-HT相关靶点蛋白的结合能力。3)对部分化合物开展体外稳定性评价。结果表明化合物I_(1-10)在人工胃液,肠液中较为稳定,分解率小于10%。在肝微粒体代谢实验中,所有化合物代谢都较沃替西汀慢,其中I_8的半衰期最短(t_(1/2)=0.93 h),I_7的半衰期最长(t_(1/2)=1155 h)。在血浆稳定性考察中,所有测试化合物均会分解释放出沃替西汀,其中化合物I_5分解较快,10 min内约分解40%。4)对化合物I_5开展大鼠单次给药的药代动力学研究。化合物I_5表现出良好的药动学性质,其代谢释放的沃替西汀的达峰浓度C_(max)与原药形式给药的沃替西汀相当,平均滞留时间MRT_(0-t)为其2倍,药时曲线下面积AUC_(0-t)则提高为其2.62倍,表明以前药形式给药的沃替西汀部分药代动力学性质得到改善,具有良好的应用前景。
【学位单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914;R965
【部分图文】：

抗抑郁药,市场增长,医院,抑郁症

全球约有 3.5 亿人患有抑郁症，是全球范围内致残的第一大诱因。在美的人患有抑郁症。但是在全球范围内，接受抑郁症治疗的患者不到实际患病人，在一些国家甚至还不到十分之一。因此，抑郁症也被称为“吞噬生命的黑为全球性危机，预计到 2020 年将成为仅次于心血管疾病的世界第二大疾病[1目前，我国的抑郁人群总数近亿，约占总人群的 7.3%，其中抑郁障碍患者人亿人，患病率 4.2%；焦虑障碍人数约为 0.41 亿人，患病率为 3.1%。从近几年的医院市场销售走势看，到 2016 年，抗抑郁药的销售规模已突破 60 亿元，并年起每年以大于 10%的年增长率在增长。随着社会压力的增大，抑郁患者人升；另外根据网上调研结果，75%网民对抑郁症的认知存在不足，并且遭遇抑 7.5%的人选择及时就医，原因一方面是抑郁症的概念在我国普及的程度较低人认为病人出现情绪低落的原因主要是自我心境没有调节好；另一方面，即使抑郁症，也有很多人对药物有抵触情绪。因此，当国人对抑郁症的认知度提高之郁的市场潜力将会爆发。

抗抑郁药物,西酞普兰,拉法,硕士学位论文

华南理工大学硕士学位论文表 1-1 几种常见抗抑郁药物近几年的全球销售额Table 1-1 The global sales of several antidepressants in recent years额(百万美元) 2012 年 2013 年 2014 年 2015 年 201罗西汀 585.83 445.44 356.00 267.00 283拉法辛 476.41 491.80 421.00 392.62 378西酞普兰 1119.08 1183.63 934.00 468.00 534替西汀 0.00 4.00 151.00 297.00 428

前药,胃肠道,结合模式,不良反应

免地对胃肠道中 5-HT 水平造成一定程度的替西汀为作用于 5-HT 信号通路的多靶点化常数最小，表明其对 SERT 的亲和力相比于样可能主要通过该靶点的作用对胃肠道中不良反应，若采用前药策略对沃替西汀进行一定程度上减轻沃替西汀对“5-HT 水平-胃Andersen 等[49]对沃替西汀与 SERT 的相变研究，结果表明以下的结合模型(如图 2-代表沃替西汀与 SERT 的实际结合模式。在Asp98 的羧基形成了氢键，为沃替西汀与 S的苯环与亚基 B(黄色部分)形成疏水作用。此5-HT1B、5-HT3、5-HT7、5-HT1D都还没有晶模式研究目前暂无报道。

【参考文献】