新型SGLT2抑制剂的设计、合成及生物学活性研究
发布时间：2020-09-03 07:36
目前,随着各国罹患糖尿病的人数越来越多,发病率不断提高,糖尿病已经成为一种全球性的多发性疾病,严重威胁了人类的健康。其中,2型糖尿病患者大约占糖尿病患者总人数的90%,是一种由胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗所导致的一种代谢性疾病,以高血糖症为主要特征。持续性的高血糖会引起诸多的并发症,如视网膜病、精神疾病、肾病等,严重威胁了患者的健康。随着人们研究的日益深入,治疗糖尿病的药物也在不断的发展。如今,临床上使用的降糖药物主要有磺酰脲类、噻唑烷二酮类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1激动剂以及胰岛素等。这些药物基于不同的机制,或单独使用,或联合用药,但依旧不能有效应用于所有的2型糖尿病患者,且伴随着诸多的副作用。因此,开发作用于新靶点,且更加安全有效的新型降糖药物迫在眉睫。近年来,钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂作为降糖药物的研发,受到了科学家们的广泛关注。它基于一种新的机制降低血糖水平,而不依赖于胰岛素的分泌。肾脏在人体血糖平衡的调节中起到了非常重要的作用。研究表明,在健康的成年人体内,每天大约有180g的葡萄糖要经过肾小球的滤过作用,其中约99%于肾近端小管被重吸收,并重新进入血液循环。剩余的1%则随尿液被排出体外。肾脏中负责葡萄糖重吸收的转运蛋白主要有SGLT1和SGLT2。其中,SGLT2是一种高容量、低亲和力的转运体,主要分布在肾近曲小管的S1段,负责90%的肾脏葡萄糖重吸收。由于SGLT2在肾脏葡萄糖的重吸收中的主导作用,及肾脏表达的唯一性,通过选择性阻断SGLT2的功能将会特异性地抑制肾脏中葡萄糖的重吸收,通过尿糖的排出来达到降低血糖浓度的目的。本课题以SGLT2为靶点,设计合成了一系列结构新颖的SGLT2抑制剂,包括中心芳环C-6位羟基取代的C-葡萄糖苷衍生物(a1-a7)及带有二氢呋喃环单元的Misunobu脱水反应产物(b1-b7),并通过以细胞为基础的体外活性实验,对所合成的碳苷衍生物进行了 SGLT2抑制活性评价。实验发现,化合物a6和a7具有良好的hSGLT2抑制活性,其IC50值分别为0.63nM和0.81nM。然而,令人意外的是,所有的脱水衍生物都丧失了 hSGLT2抑制活性,在0.5uM的浓度下,其抑制率最高不超过66.5%。通过对其构效关系的分析,我们怀疑其活性丧失的原因是由于碳苷衍生物糖环部分C-2位构型的改变所导致的,并正在对这一结论进行实验上的验证。总而言之,本课题的研究不仅合成了诸多具有良好抑制活性的SGLT2抑制剂,为糖尿病药物的发展提供了更多的可能性,同时可以拓展对SGLT2抑制剂构效关系的理解,为后续SGLT2抑制剂的设计提供了更多参考依据。
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914
【部分图文】：
１．２．１钠－葡萄糖转运蛋白（ＳＧＬＴｓ）逡逑血液中葡萄糖的平衡对人体的新陈代谢起着至关重要的作用，而血糖的稳定逡逑也需要多个器官的协调作用（如图１．２所示），如消化道对碳水化合物的吸收转逡逑化，组织器官对葡萄糖的摄取和利用，肝脏中糖原的合成与分解与非糖物质的转逡逑化，以及胰腺对血糖稳态的调节等等，除此之外，肾脏在血糖平衡的调节中也起逡逑到了至关重要的作用。肾脏主要通过三个方面对血糖水平进行调节：（一）肾脏逡逑葡萄糖通过糖异生进入血液循环；（二）肾脏活动对葡萄糖的消耗利用；（三）逡逑肾脏对葡萄糖的重吸收１５，１７，２５。逡逑Ｇｌｕｃａｇｏｎ逦Ｉｎｓｕｌｉｎ逦Ｉｎｓｕｌｉｎ逡逑１Q啠卞危掊义希疲幔螅簦椋睿珏澹穑欤幔螅恚徨义希唬耍椋洌睿澹危福欤酰悖铮螅邋义贤迹保步】等颂迥诘钠咸烟俏忍常稿义涎绣撤⑾郑】党赡耆松鲈嘀械纳鲂∏蛎刻齑笤家耍保福埃绲钠咸烟牵溴义现性迹梗梗ビ谏鼋诵」鼙恢匚眨⒅匦陆胙貉罚常梗矗薄ＪＳ啵保ピ蛞阅蛞哄义希保插义
本文编号：2811150
【学位单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914
【部分图文】：
１．２．１钠－葡萄糖转运蛋白（ＳＧＬＴｓ）逡逑血液中葡萄糖的平衡对人体的新陈代谢起着至关重要的作用，而血糖的稳定逡逑也需要多个器官的协调作用（如图１．２所示），如消化道对碳水化合物的吸收转逡逑化，组织器官对葡萄糖的摄取和利用，肝脏中糖原的合成与分解与非糖物质的转逡逑化，以及胰腺对血糖稳态的调节等等，除此之外，肾脏在血糖平衡的调节中也起逡逑到了至关重要的作用。肾脏主要通过三个方面对血糖水平进行调节：（一）肾脏逡逑葡萄糖通过糖异生进入血液循环；（二）肾脏活动对葡萄糖的消耗利用；（三）逡逑肾脏对葡萄糖的重吸收１５，１７，２５。逡逑Ｇｌｕｃａｇｏｎ逦Ｉｎｓｕｌｉｎ逦Ｉｎｓｕｌｉｎ逡逑１Q啠卞危掊义希疲幔螅簦椋睿珏澹穑欤幔螅恚徨义希唬耍椋洌睿澹危福欤酰悖铮螅邋义贤迹保步】等颂迥诘钠咸烟俏忍常稿义涎绣撤⑾郑】党赡耆松鲈嘀械纳鲂∏蛎刻齑笤家耍保福埃绲钠咸烟牵溴义现性迹梗梗ビ谏鼋诵」鼙恢匚眨⒅匦陆胙貉罚常梗矗薄ＪＳ啵保ピ蛞阅蛞哄义希保插义
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