二甲双胍与阿司匹林的成盐研究

发布时间：2020-09-11 23:06

　　药-药成盐可以将两种或两种以上的药物活性成分(API)通过成盐的方式制成一种物质,通常不改变药物的药理活性,同时可以调节所涉及API的溶解性、引湿性、稳定性等理化性质,因此近年来受到了广泛关注。糖尿病是一种因胰岛素抵抗或缺乏而引起血糖水平升高的慢性代谢性疾病。据统计全球现有超过四亿两千万的糖尿病患者(90%为2型糖尿病),并且患病率有逐渐增加的趋势。糖尿病患者体内的血小板水平紊乱,导致其发生心血管并发症的风险远高于非糖尿病者。流行病学调查结果显示心血管疾病已经成为糖尿病患者死亡的主要原因。因此,对于糖尿病患者来说,心血管疾病的预防显得尤为重要。二甲双胍作为一种双胍类降糖药,是治疗2型糖尿病的一线用药,市售多为其盐酸盐的形式(盐酸二甲双胍)。阿司匹林可以抑制血小板的凝集,防止动脉粥样硬化和血栓等的形成,被广泛用于心血管疾病的预防。因此临床上多将阿司匹林与盐酸二甲双胍联合使用以预防糖尿病患者心血管疾病的发生。本论文基于二甲双胍亚胺基(pKa=13.8)与阿司匹林的羧酸基(pKa=3.5)pKa差值大于3,根据pKa理论二者易于成盐的特点,开展了二甲双胍与阿司匹林的成盐(二甲双胍乙酰水杨酸盐)研究并获得三种晶型:form I,H1和H2,分别通过单晶X-射线衍射(SCXRD)、粉末X-射线衍射(PXRD)、热重分析仪(TGA)、差示扫描量热仪(DSC)、红外光谱仪(IR)、水分滴定仪等进行表征。通过将等摩尔比的二甲双胍与阿司匹林在丙酮中搅拌反应制得的form I晶型为无水合物。进一步通过丙酮溶液冷却结晶制得form I单晶,经SCXRD分析属于单斜晶系,空间群为P2_1/c,晶胞参数a=9.9824,b=10.9183,c=15.2732,α=90.00?,β=107.315?,γ=90.00?,晶胞体积为1589.18?~3。通过将form I粉末放置于≥75%相对湿度(RH)下制得的H1晶型为半水合物,失水温度为92.66°C;在制备得到H1粉末的边缘同时得到单晶,经SCXRD分析属于三斜晶系,空间群为P-1,晶胞参数a=9.0858,b=11.9718,c=16.5784,α=69.90?,β=75.11?,γ=67.88?,晶胞体积为1551.83?~3。通过将等摩尔比的二甲双胍与阿司匹林在含5%水的丙酮溶液中搅拌反应生成的固体粉末放置于≥75%RH下制得H2晶型,为一水合物,失水温度为74.09°C。目前尚未制得H2的单晶。进一步开展了二甲双胍乙酰水杨酸盐三种晶型(form I,H1和H2)之间转换关系的研究。结果发现form I在≥75%RH条件下可转晶为H1,而H1在80/90/100?C加热脱水后可转晶为form I;H2在80?C加热脱水后可转晶为form I。结合扫描电镜和偏光显微镜等对form I在高湿条件下转晶为H1晶型的机制进行研究,根据实验结果提出了由特定亲水性晶面011/0-1-1介导的form I溶解后重结晶形成H1的转晶机制假设。进一步开展引湿性研究,结果发现三种晶型引湿性顺序为:无水合物form I半水合物H1一水合物H2。为了模拟胃内的溶解速率,采用pH1.2的缓冲液作为溶解介质,在37°C分别开展了对二甲双胍乙酰水杨酸盐、盐酸二甲双胍及阿司匹林的固有溶解速率测定。结果发现二甲双胍乙酰水杨酸盐,盐酸二甲双胍和阿司匹林的固有溶解速率分别为0.011mmol cm~(-2) min~(-1),0.029mmol cm~(-2) min~(-1),0.003mmol cm~(-2) min~(-1)。与阿司匹林相比,二甲双胍乙酰水杨酸盐的固有溶解速率提高了3倍多;与盐酸二甲双胍相比,二甲双胍乙酰水杨酸盐的固有溶解速率降低了一半多,由此推测二甲双胍与阿司匹林成盐后对由二者溶解性引起的胃肠道副作用可能具有一定缓解作用。进一步对比考察了二甲双胍乙酰水杨酸盐与阿司匹林在pH1.2缓冲液中的水解速率。结果发现与阿司匹林相比,二甲双胍乙酰水杨酸盐的水解速率明显减小,说明其在胃环境中较为稳定。本论文进一步在不同影响因素下(40?C、60?C、45%RH、60%RH、75%RH和5500 lx),将上述三种晶型分别放置10天,采用高效液相色谱法考察其化学稳定性。结果发现三种晶型的稳定性存在一定差异,其中以无水合物form I最为稳定。
【学位单位】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R917
【部分图文】：

二甲双胍,盐酸二甲双胍,游离碱,阿司匹林

晶 X-射线衍射分析，确认所析出不溶性固体为化学计量比为 1:1 的二甲阿司匹林形成的盐型（MET-ASP）——盐酸二甲双胍乙酰水杨酸盐（form体表征分析结果如下。.2 粉末 X-射线衍射分析（PXRD）对盐酸二甲双胍、阿司匹林、二甲双胍游离碱和 2.2.2.2 制得的白色固体末 X-射线衍射分析，结果如图 2.2 所示，盐酸二甲双胍的特征衍射峰（2 .6 、22.3 、28.2 和 35.4 ；阿司匹林的的特征衍射峰（2 ）为 7.7 、15.5 、 31.4 ，二甲双胍游离碱的的特征衍射峰（2 ）为 15.7 、16.2 、16.5 、17.2 、23.1 、25.8 和 29.2 ，而 2.2.2.2 制得的白色固体与盐酸二甲双胍、二游离碱和阿司匹林的特征衍射峰均不相同，在 2 为 9.4 、10.0 、12.0 、15.2 、18.7 、19.5 、20.6 、23.2 、24.9 和 27.2 处存在特征衍射峰，说明 2.得的白色固体为一种新的固体形态。

X衍射图谱,二甲双胍,乙酰水杨酸,椭球体

二甲双胍与阿司匹林的成盐研究单晶 X-射线衍射分析（SCXRD）通过冷却析晶的方式（2.2.2.3）可以制得用于单晶 X-射线衍射分析的晶体（在光学显微镜下选取衍射点较好的单晶进行测定，结果显示所得晶体为量比1:1的二甲双胍与阿司匹林形成的无水合物——二甲双胍乙酰水杨酸 2.3），属于单斜晶系，空间群为 P21/c，不对称单元中含有一个二甲双胍一个阿司匹林分子，晶胞参数 a=9.9824，b=10.9183，c=15.2732，α=90.00o，7.315o，γ=90.00o，晶胞体积 1589.18 3，晶胞内分子数 Z=4，计算所得晶为 1.293g/cm3，具体晶体学参数如表 2.1 所示。通过单晶模拟所得的粉末 X衍射图谱（如图 2.4 所示）与 2.2.2.2 制得的白色粉末的 X 射线衍射图谱说明 2.2.2.2 制得的白色粉末即为二甲双胍乙酰水杨酸盐，且具有较好的纯

二甲双胍,乙酰水杨酸,图谱,单晶

.4 二甲双胍乙酰水杨酸盐（form I）的实测 PXRD 图谱和单晶模拟 PXRD 图谱比较ure 2.4 Comparison of experimental amd calculated PXRD patterns of MET-ASP (form I二甲双胍乙酰水杨酸盐（form I）的单晶结构可以看出，在阿司匹林分子 O4 原子上没有发现氢原子，同时在二甲双胍分子中多了一个氢原子，司匹林羧酸上的氢原子转移到二甲双胍分子上，表明所得的化合物为一个同时阿司匹林羧酸中 C7 O3 和 C7 O4 的键长差值小于 0.03 [54]，也进一了羧酸根离子的形成。通过对二甲双胍乙酰水杨酸盐（form I）晶体结构发现一个二甲双胍分子与一个阿司匹林分子通过氢键 N2-H2A···O3 (2.92 1-H1A···O4(2.84 )形成一个二聚体（如图 2.5a 所示）；相邻的二聚体通2B···O3(2.84 )氢键和 N1-H1B···O4(2.83 )氢键沿着 a 轴连接形成一个伸的链状结构（如图 2.5b 所示）；相邻的链状结构通过氢键 N4 H4B··· )连接形成空间三维结构（如图 2.5c 所示）；分子内氢键 N2-H2B···N4，N

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