盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲迟释片的制备及其体内外释药研究

发布时间：2020-10-01 15:11

　　目的:本课题旨在运用现代制剂技术的理论和方法,研制盐酸罗沙替丁醋酸酯(ROX)脉冲迟释片。考察该药物在大鼠肠道的吸收特性;优选最佳制剂处方并建立该药物的含量测定方法;进行家兔体内药动学初步研究,为盐酸罗沙替丁醋酸酯新剂型的研发给予基本参考;为研发治疗消化性溃疡疾病的制剂提供更加符合当代用药需求的新思路。方法:1、盐酸罗沙替丁醋酸酯大鼠小肠吸收的研究根据大鼠肠道的生理状况与人相似的特点,运用大鼠在体肠循环法,通过改变药物浓度以及不同的肠段,考察了盐酸罗沙替丁醋酸酯在大鼠肠道的吸收情况,并运用SPSS软件对不同肠段的吸收系数进行了分析。建立了紫外双波长法测定循环液中盐酸罗沙替丁醋酸酯以及酚红的含量。2、盐酸罗沙替丁醋酸脉冲迟释片制备工艺和处方研究根据《中国药典》2015年版四部通则确定了该制剂的体外释放度测定方法,并制定了体外释药行为的评价方法。通过单因素考察确定片芯的处方。通过考察溶出介质、溶出方法以及不同转速对脉冲迟释片释放行为的影响,确定合适的溶出条件。采用粉末直接压片法,在对各种辅料进行单因素考察的基础上,应用星点设计-效应面法对制剂处方进行筛选优化,制定最佳制剂处方。并利用相似因子法自制脉冲迟释片进行释放均一性、工艺重现性进行考察。3、HPLC法测盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲迟释片的含量利用HPLC测定盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲迟释片的含量。4、药物动力学的初步研究建立了HPLC测定家兔体内盐酸罗沙替丁血药浓度的分析方法;分别给家兔灌服盐酸罗沙替丁醋酸酯普通片和脉冲迟释片,利用DAS2.1.1软件分析盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲迟释片和普通片在家兔体内的药物动力学基本参数并进行比较。结果:1、盐酸罗沙替丁醋酸酯在不同浓度下吸收速率常数无显著性差异,在不同肠段间吸收速率常数具有显著性差异,其吸收百分率顺序为十二指肠空肠回肠结肠;盐酸罗沙替丁醋酸酯在大鼠肠道的吸收情况为一级动力学过程,吸收机理为被动扩散。2、确定了该脉冲迟释片体外释放度测定方法,为脉冲迟释片处方筛选和优化提供可靠的基本条件;片芯的处方为ROX(75mg)、CMS-Na(3%)、CC-Na(2%)、微粉硅胶(0.5%),后用乳糖加至90mg;确定盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲迟释片的释放度测定采用转篮法,以pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为释放介质,温度控制在37℃±0.5℃,转速为100r/min。优选的最佳脉冲包衣处方总重量为400 mg,其中HPMC用量为164.14 mg,PVP用量为67.54 mg,EC用量为126.67mg,乳糖用量41.67 mg,预测OD值为0.8374。释放均匀性及工艺重现性的相似因子值均满足50≤?_2≤100。3、本文建立的测定脉冲迟释片中盐酸罗沙替丁醋酸酯的HPLC法快速、准确、重复性好,为制剂质量控制提供了准确、精密的方法。4、药动学研究表明盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲迟释片在家兔体内呈双室模型分布,其主要药动学参数:k_a=1.93h~(-1),t_(1/2(β))=0.747h,t_(max)=3.0h,C_(max)=8.7013μg/mL,AUC_(0→t)=16.842μg·h/mL,MRT=3.241h。普通片主要药动学参数为:k_a=11.342h~(-1),t_(1/2(β))=0.747h,t_(max)=0.75h,C_(max)=10.0387μg/mL,AUC_(0→t)=14.230μg·h/mL,MRT=0.139h。结论:本课题对盐酸罗沙替丁醋酸酯大鼠肠道吸收特性进行了研究,结果表明,盐酸罗沙替丁醋酸酯在大鼠整个肠段均有较好吸收,因此,将其研制成具有时滞效应的脉冲迟释制剂具有可行性;所研制的盐酸罗沙替丁醋酸酯脉冲迟释体外释药行为及其质量标准符合既定要求。药动学初步研究方面,脉冲制剂的各项药动学参数均优于普通制剂。
【学位单位】：湖北中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R943
【部分图文】：

曲线,紫外吸收光谱,酚红,循环液

图 1-1 紫外吸收光谱曲线1.空白肠循环液；2.ROX；3.酚红Fig.1-1 UV absorption spectrum curve.blank intestinal circulation fluid；2.ROX；3.phenol r

线性关系,酚红

图 1-2 ROX 线性关系Fig.1-2 The linear relationship of nicorandil（n = 5）度试验取 ROX 和酚红标准贮备液适量，配制成 ROX

酚红,线性关系

12酚红在浓度范围 10.2～61.2μg/mL 内有良好的线性关系。线性关系见图1-3。图 1-3 酚红线性关系Fig.1-3 The linear relationship of Phenol red（n=3）2.3.3 精密度试验量取酚红标准储备液适量，用空白肠循环液溶解并稀释至酚红浓度分别为 10.2、20.4、40.8 μg/mL 的标准溶液各 5 份，按“2.3.1 酚红浓度的测定”项方法于一日之内分别重复测定 5 次，记录吸光度值，计算日内精密度，测定 3 天，计算日间精密度。结果表明：该试验的方法中，浓度酚红的日内精密度 RSD 值均小于 2.0%，日间精密度 RSD 值小于 3.0%，符合测定需求。试验计算数据见表 1-5。表 1-5 酚红精密度试验结果（n = 5）Tab.1-5 The precision test o

【参考文献】