中性条件下亚氯酸钠和双氧水氧化醛及帕唑帕尼三聚体杂质的合成研究

发布时间：2020-10-01 15:39

　　第一部分:3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸是合成唑嗪类药物的重要中间体,其一般合成方法多以醛氧化为酸。目前工业上使用高锰酸钾,这种方法会产生大量锰渣,副产物处理成本高。本研究意在寻找一种绿色、经济、高效的氧化苯甲醛为苯甲酸类化合物的新方法。最开始使用双氧水氧化,但反应剧烈,同时还会产生大量的气体从而有爆炸危险,过程不易控制。本实验筛选了H_2O_2和NaClO_2在中性条件下氧化醛为酸的方法,考察了温度、投料量、溶剂等因素对反应的影响,得到最优实验条件,同时对适用范围进行了拓展,该氧化体系对于缺电子化合物和富电子化合物都有较高的转化率。另外,本研究还将此氧化体系规模放大至100g,收率仍在93%以上,纯度超过99.5%。第二部分:帕唑帕尼(Pazopanib)是一种可口服的新型血管生成抑制剂,主要用于治疗肾细胞癌(RCC),对血管内皮生长因子受体(VEGFR)有高度选择性,通过抑制新血管生成,使肿瘤细胞缺血死亡。在生产中有可能会产生五种以上的杂质,其有关物质二聚体和三聚体的结构已被确定,由于其合成难度较大且生产分离得到三聚体杂质含量极微,给质量控制带来很大困难。本课题组目前已经完成了二聚体杂质的合成,本论文将对三聚体杂质进行合成研究,拟采用2-溴甲苯和2-甲基苯腈为原料进行格氏偶联,得到的中间体产物经硝化、氢化、溴取代、铃木偶联、还原、氨基偶联、磺酰化等步骤合成帕唑帕尼三聚体杂质。该路线中最大的困难在于中间体[双-(5-氯-2-甲基-苯基)-(4-硝基-苯基)]-甲烷的合成,在实际的实验中探索了多种合成该中间体的方法,目前已经得到该中间体,后续研究正在进行中。
【学位单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R914
【文章目录】：
英汉缩略语对照
摘要
ABSTRACT
第一部分中性条件下亚氯酸钠和双氧水氧化醛
    第一章引言
        1 唑嗪类药物
        2 羧酸类药物
        3 醛的氧化
    第二章实验试剂和仪器
        1 试剂
        2 仪器
    第三章结果与讨论
        1 反应溶剂筛选
        2 反应温度筛选
        3 反应物投料量筛选
        4 底物拓展
        5 化合物表征数据
    小结
    参考文献
第二部分帕唑帕尼三聚体杂质的合成研究
    第一章引言
    第二章三聚体杂质合成路线设计
        1 三聚体杂质的逆合成分析
        2 三芳基甲烷中间体合成路线
    第三章实验试剂和仪器
        1 试剂
        2 仪器
    第四章实验过程
        1 实验操作过程
        2 化合物表征数据
    小结
    参考文献
附录1 第一部分化合物谱图
附录2 第二部分化合物谱图
致谢
硕士期间参与发表的文章

【参考文献】