钌、铱金属配合物的抗菌活性研究

发布时间：2020-10-08 17:34

　　 细菌是单细胞原核微生物,细菌感染可导致多种疾病的发生甚至引起死亡。自抗生素发明以来,人们对抗菌药物的研究与开发从未停止。然而抗生素以及大部分有机抗菌药物具有抗菌谱窄,容易产生耐药性等缺点。随着研究不断深入,人们发现过渡金属配合物具有较强的抗菌活性。尤其是钌(Ⅱ)、铱(Ⅲ)配合物因具有很好的光物理化学性质、良好的生物相容性、强的抗菌活性引起了人们的广泛关注。本论文共分三个部分来阐述我们的工作。我们试着从改变配合物主配体的结构,增加配合物中心金属数目及不同结构的辅助配体三个方面研究配合物的抗菌活性。第一章为绪论,首先我们介绍细菌的结构。然后介绍有机化合物抗菌药物的发展。接着,介绍稀土金属抗菌药物的发展。最后,我们介绍了过渡金属抗菌药物的发展。第二章,从改变配合物主配体的角度,设计合成含不同碳链长度主配体的四个新型铱(Ⅲ)配合物[Ir(ppy)_2(BHPYP)]Cl(Ir1),[Ir(ppy)_2(HHPYP)]Cl(Ir2),[Ir(ppy)_2(OHPYP)]Cl(Ir3),[Ir(ppy)_2(DHPYP)]Cl(Ir4)。通过测定最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)、抑菌圈实验、平板实验、冷场扫描电镜、ICP-MS实验等手段证明含最短碳链长度的配合物Ir1具有最好的抗菌活性,对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌以及烟曲霉的MIC值分别为2μg/mL、2μg/mL、4μg/mL。细菌共定位实验、DNA凝胶电泳实验、配合物与溴化乙锭(EB)竞争性实验、配合物对与大肠杆菌复制相关DNA损伤修复基因表达水平的影响实验证明Ir1配合物以嵌插的方式与大肠杆菌DNA结合,引起大肠杆菌DNA损伤及抑制DNA的复制。第三章,从增加配合物中心金属数目考虑,设计合成两个新型含钌(Ⅱ)、铱(Ⅲ)异核配合物[Ru(bpy)_2Ir(dfppy)_2(PNPY)]Cl_3(Ru-Ir1),[Ru(bpy)_2Ir(tpy)_2(PNPY)]Cl_3(Ru-Ir2)。最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)、抑菌圈实验、平板实验、冷场扫描电镜、ICP-MS实验等手段证明配合物(Ru-Ir1)具有最好的抗菌活性,对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌以及烟曲霉的MIC值分别为4μg/mL、6μg/mL、12μg/mL。细菌共定位实验、DNA凝胶电泳实验配合物与溴化乙锭(EB)竞争性实验、配合物对与大肠杆菌复制相关DNA损伤修复基因表达水平的影响实验证明Ru-Ir1配合物也是以嵌插的方式与大肠杆菌DNA结合,并且抑制DNA的复制和损伤DNA。第四章,采用改变辅助配体的结构,设计、合成了四个铱(Ⅲ)配合物[Ir(ppy)_2(BHPP)]Cl(Ir5),[Ir(dfppy)_2(BHPP)]Cl(Ir6),[Ir(benz)_2(BHPP)]Cl(Ir7),[Ir(tpy)_2(BHPP)]Cl(Ir8)。最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)、抑菌圈实验、平板实验、冷场扫描电镜、ICP-MS实验等一系列实验研究了铱(Ⅲ)单核配合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、烟曲霉的体外抗菌活性。结果表明,Ir8配合物具有最好的抗菌活性,对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌以及烟曲霉的MIC值分别为1.58μg/mL、3.25μg/mL、6.25μg/mL。细菌共定位实验表明Ir8配合物特异性累积于大肠杆菌和烟曲霉的核糖体RNA。
【学位单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R914;R96
【部分图文】：

细胞的结构（a）和细菌细胞的电子显微镜照片（b）。 图片取自 G. Jnd C.L.Case，Microbiology：An Introduction，Pearson Education，Inc.，San Fra8th edn，2004。抗菌药物的研究进展生素用量的逐年增加，细菌对抗生素产生耐药性。人们对新型开发的关注点转向有机抗菌剂。根据化合物来源以及化合物分

广东药科大学硕士研究生学位论文低分子量的有机抗菌剂主要有醇类、酚类、季铵盐类[27-32]、季擕盐[33-37]、类、双胍类[38-44]、有机金属[45]、咪唑类[46-52]等。二甲双胍是Ⅱ型糖尿病及糖相关疾病常用的药物，很多的文献表明双胍类抗菌作用主要是通过单碳代谢影响叶酸的活性。2003 年，Michela Z. J. 等人[38,39]以大肠杆菌的二氢叶酸还为靶标，对 50000 个小分子化合物进行高通量筛选，筛选出 62 种化合物对二酸还原酶具有高的抑制活性。62 种化合物的二次筛选揭示了与二氢叶酸竞争二氢叶酸还原酶的十二种分子，其中九种化合物未被报道为二氢叶酸还原酶制剂。这些新型分子的效力（Ki）范围从 26 nM 到 11 μM，该研究可能代表二氢叶酸还原酶的新型小分子治疗药物的新起点。

.4 稀土金属抗菌药物的研究进展稀土生物无机化学是近些年来的研究热点，主要研究稀土与细菌、肿瘤、等相互作用。研究表明许多稀土金属配合物呈现出良好的体外抗菌活性[52-63微生物光动力疗法（PDT）已成为选择性破坏细菌和其他病原微生物的有效。稀土金属离子含有未充满的 f 层电子，具有丰富的光、电、磁性质。稀土配合物的光动力抗菌性已经引起了人们的极大兴趣[64-68]。Ya Zhang 等人通过法制备的 TEMPO-氧化的秸秆纤维素掺杂的氧化钇（Y2O3-SC），Y2O3及其复合材料对大肠杆菌与金黄色葡萄球菌均表现出良好的体外抗菌活性。此外可见光照射后，Y2O3-SC 的抗菌活性得到提高[69]。Tuo M.-J. 等人[70]制备了镧素掺杂的上转换纳米颗粒（UCNP，LiYF4：Yb / Er）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP PS（β-羧基酞菁锌，CPZ）递送系统，并研究了其体外抗菌和抗真菌的活性种近红外（NIR）触发的 UCNPs-CPZ-PVP 系统显着降低了 CPZ 的聚集，对氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）具有很高的抗菌活性[70]。

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