基于多组学数据和网络模型的复杂疾病靶标预测及药物基因组学研究

发布时间：2020-10-10 05:27

　　对复杂疾病的药物研发,面临药效不足、耐药严重、药物不良反应评估不全面及个性化用药带来的挑战。由此,药物研发由单靶标模式向基于复杂生命系统的多靶标模式转变。即从复杂系统的整体网络水平,来全面理解疾病的发生发展机制,进而评估药物的整体效应,因而急需发展新的网络研究方法和工具。近年来,随着测序技术的发展,多组学数据呈爆炸性增长,尤其是microRNA(miRNA)组学、相互作用组学与疾病组学,为基于数据挖掘全面了解复杂疾病的病理病因学提供了坚实的数据基础。生物网络模型历经十多年的发展,成为多组学数据挖掘新方法的重要分支。网络模型对多组分及其相互作用关系进行抽象建模,通过网络拓扑学性质分析、抗干扰鲁棒性分析、核心节点控制力分析及链路预测等方法,有望从网络系统水平在复杂疾病的几个关键问题上产生新突破,助力发现复杂疾病新靶标和新治疗策略的研究。本论文旨在基于多组学数据,采用网络医学等数据挖掘方法,发展复杂网络水平的预测模型和分析工具,并应用于复杂疾病治疗靶标预测及药物基因组学研究。论文第一章主要概述了课题的研究背景,所使用的方法工具,以及论文的总体安排。第二章至第五章为论文的主体,按照内容相关性分为如下两个部分进行介绍。第一部分主要发展了两种新的复杂网络关键节点研究方法和工具,用于复杂疾病治疗靶标的预测。论文第二章主要针对复杂生物组学网络,尝试发展新型工具来理解基因与疾病的因果关系。首先通过多个数据库整合构建了全面的蛋白—蛋白相互作用网络,涵盖85%的蛋白组;然后将关节节点发现算法引入构建的相互作用网络中,发展了关节蛋白贪婪剔除算法(Greedy Articulation Protein Removal,GAPR)。该算法将复杂疾病网络层层剥离,直至剩余大二连通分量(Residual Gaint Bicomponent,RGB),最终发现对维持复杂网络结构鲁棒性具有关键作用的关节蛋白集(Articulation Protein,AP)。前面构建的蛋白—蛋白相互作用网络被分解为13层和RGB,蛋白组分为关节蛋白、支撑蛋白(Supporting Protein,SP)和RGB蛋白三类。统计证明,关节蛋白在疾病相关基因及药物治疗靶标中均具有显著相关性(p0.05),为发现复杂疾病的关键治疗靶标及多靶标组合,尤其是解析网络的深层关系,提供了一种有效的研究工具。在2型糖尿病案例分析中,关节蛋白贪婪剔除算法在治疗靶标发现中展示了很好的应用能力。论文第三章,紧追miRNA在疾病中起重要功能这一热点,通过评估miRNA对疾病基因调控网络的整体控制能力,预测复杂疾病潜在的miRNA靶标。首先,通过数据整合构建了全面的miRNA介导基因调控网络。通过网络控制中心度(Control Centrality,Cc)方法,计算了控制miRNA后,基因调控网络的可达最大匹配子图,从而对miRNA的网络控制能力进行整体评估排序,得到疾病miRNA靶标推荐列表。miRNA对11种不同的肺部疾病基因调控网络控制力有选择性差异。进一步对哮喘和子痫前期案例的分析发现,病人差异性表达miRNA较非差异性表达miRNA具有更显著的疾病基因调控网络控制力。网络控制中心度作为评价指标,为从复杂疾病网络控制力水平上发现新型的miRNA诊治靶标提供了参考工具。第二部分主要围绕miRNA与化合物相互作用组学在疾病病因和治疗中的关系而展开。miRNA药物基因组学研究对精准医疗时代,发现潜在的复杂疾病诊治miRNA生物标志物具有重要意义。论文第四章主要研究miRNA在介导环境毒物致病机制中的作用。通过构建计算系统毒理学框架,名为预测性环境因子、miRNA、疾病相关联模型(PEMDAM),系统性研究了环境因子—miRNA—疾病三者相关联网络,对miRNA介导的环境毒理和疾病病因进行了全面评估。PEMDAM框架基于网络推理算法并整合化合物结构相似性和疾病表型相似性,构建了十个预测模型,在十折交叉验证中得到高预测准确率,并在乳腺癌和吸烟的案例分析中展现了很好的应用能力。PEMDAM计算系统毒理学框架为研究miRNA介导的环境毒理和疾病病因研究提供了有用的工具,所得的预测列表为指导miRNA实验测试提供了有价值的参考。论文第五章对miRNA药物基因组学进行了系统性研究,通过网络整体水平全面评估药物的抗癌效应,发现潜在的复杂疾病miRNA治疗标志物。采用基于网络推理算法对收集的高质量小分子—miRNA调节二部网络进行预测,得到预测性小分子、miRNA网络推理模型(SMiR-NBI)在十折交叉验证中得到很好的预测准确率。运用网络和生物信息学工具对介导药物作用机制的miRNA功能通过靶基因网络进行诠释。进一步天然产物及非甾体抗炎药案例分析,发现了多个潜在的miRNA介导抗癌新机制。同时对他莫昔芬和二甲双胍的预测列表在乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞株实验测试中分别得到60%和65%的验证,发现了miRNA介导的抗癌新机制。所有结果整合至网站服务SMiR-NBI中,助力科研者对miRNA药物基因组学做进一步研究。论文第六章对全文进行了总结。
【学位单位】：华东理工大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R91
【部分图文】：

示意图,生物系统,示意图,转录组

［２２］、转录组（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ）邋［２３］、蛋白组（Ｐｒｏｔｅｏｍｅ）邋１２４］及代谢组（Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ）邋［２５］逡逑等各个层面。最近，微生物组（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ）邋［２６］也受到广泛关注。如图１．２所示，这些逡逑组分涉及生命过程的方方面面，架构了生命体的不同层次关系，为从组学水平解析复杂逡逑生命体提供了基础。在人体内部，这些组分间相互作用，互相协调和控制，构成相互作逡逑用组（Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅ）邋｜２７１，在生理、病理等过程中起着重要作用。全面研宄与疾病发生、逡逑发展、诊断及治疗相关的组学构成表型组（Ｐｈｅｎｏｍｅ）邋［２８１或疾病组（Ｄｉｓｅａｓｏｍｅ）邋［２９］，涉逡逑及基因组、转录组、蛋白组等不同水平的组学。复杂疾病的发病及治疗过程往往是机体逡逑组分与环境化合物间共同作用的结果，如研究药物与基因组间相互作用关系的药物基因逡逑组学（Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）丨３０１。逡逑ｒ——－－逦＇：逦逦逦逦逦邋、逡逑？逦ＳＮＰ逦？邋ＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ逦？邋Ｇｅｎｅ邋ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ逦？邋Ｐｒｏｔｅｉｎ逦？邋Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ逡逑？逦ＣＮＶ逦？邋Ｈｉｓｔｏｎｅ邋ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ逦＊邋Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ邋ｓｐｌｉｃｉｎｇ逦ｅｘｐｒｅｓｓｓｉｏｎ逦ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ邋ｉｎ逡逑？邋ＬＯＨ逦？邋Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ逦？邋ｌｏｎｇ邋ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ逦？邋Ｐｏｓｔ－ｌｒａｎｉｌａｔｉｏｎａｌ逦ｓｅｒｕｍ

组网,相互作用,方向性

生物多尺度组学的研宄，需要考虑其全部的相互作用关系，即相互作用组（Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅ）逡逑［２７］。如图１．３所示，生命体的相互作用组包括几个不同方面的相互作用网络，如蛋白一逡逑蛋白相互作用网络（ＰＰ１）、基因调控网络（ＧＲＮ）、代谢网络、微生物和宿主网络及疾逡逑病网络等。目前，相互作用组学中研宄最为成熟的是蛋白一蛋白相互作用组学｜３８１，反映逡逑了蛋白激活相互作用关系及细胞信号转导信息。大部分研究将蛋白相互作用抽象为由蛋逡逑白节点和之间的关系组成的无向网络，即不考虑相互作用的方向性１３８１。机体内的确存在逡逑无向的蛋白相互作用，如两个蛋白结合共同激活下游信号。但机体细胞内蛋白信号转导逡逑是自上而下的，具有方向性，因此蛋白相互作用组也需在一定程度上考虑方向性｜３９］。基逡逑因调控网络，指转录因子等物质对基因产生的反馈作用，调节靶基因编码蛋白质的表达逡逑水平｜４Ｇ］。基因调控网络非常的复杂，其机制尚未研究清楚。目前为止，基因调控网络的逡逑

数据基础,分子水平,药物,机体

道的蛋白一蛋白相互作用数据集数量繁多，附录表Ｓ１仅列举了部分数据。化学相关数逡逑据库是另一类主要的组学数据，涉及化合物与多组分相互作用数据，如化合物一蛋白相逡逑互作用、化合物干扰的细胞反应数据、药物基因组学数据等。如图１．４所示，不同方面逡逑的多组学数据库进行整合，构架了生命系统的数据体系，涉及医药研究领域的方方面面逡逑［２Ｑ１，如ＤｍｇＢａｎｋ数据库收录了药物的基本信息及药物一靶标相互作用关系［３］，邋ＫＥＧＧ逡逑数据库收录了靶标的通路信息｜４８］，ＯＭＩＭ数据库收录了基因与遗传病之间的关系［４９］。不逡逑同方面、不同尺度、不同来源的数据集进行整合，为全面了解生命体系提供了坚实的数逡逑据基础。生物多组学数据是医药领域的研宄热点，未来相关工作可从如下几个方面进行逡逑扩展提升：逡逑（１）扩大数据数量。多组学数据目前只揭开了生物系统的“冰山一角”，尤其是相逡逑互作用组。例如，２５００多个人类成熟ｍｉＲＮＡ中，经高质量实验验证靶基因的ｍｉＲＮＡ逡逑

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