吗啉吲哚衍生物的合成，分子对接及抗抑郁活性

发布时间：2020-10-13 15:41

　　 抑郁症是一种发病率高、危害大的精神疾病.神经递质失衡、免疫功能紊乱、神经内分泌失调、神经可塑性异常改变以及遗传因素影响等均与抑郁症发病密切相关,目前研发的抗抑郁新药主要包括:选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂、去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂等.吲哚通常与G蛋白受体的功能有关,特别是与5-羟色胺受体传递神经元信号有关。研究表明神经递质5-羟色胺的化学结构基于富电子芳族吲哚环。根据神经递质5-羟色胺的这一结构特点,在进行抗抑郁化合物结构的设计时,可以在吗啉适当的位置引入吲哚环,降低了神经递质5-羟色胺的再摄取,从而提高突出间隙中神经递质5-羟色胺的含量,以达到抗抑郁的目的。本文采用Batcho-Leimgruber吲哚合成法,以3-甲基-4-硝基苯甲酸与4-甲基-3-硝基苯甲酸为原料,先后进行酰化,胺化,烯胺中间体的合成,还原闭环,酰胺的还原以及酸化等一系列复杂的步骤得到4个目标化合物,并且目标化合物的结构经过IR,HNMR,MS,CNMR得以确定。利用与NET具有高度同源性的2A65为受体模板进行同源建模得到受体,同时使用Chemdraw绘出目标化合物的结构作为配体分别与受体进行分子对接实验,同时将目标化合物用小鼠强迫游泳实验进行药理学评价,最后将对接实验结果与药理学实验结果分析对比评价目标化合物的抗抑郁活性。本课题研究内容如下:1.以吗啉环为主体,在吗啉环的N位上引入吲哚环,同时通过查阅大量文献,设计新的有机合成路线,合成了本文所设计的目标化合物,其结构经~1H NMR、IR,MS确证.2.由于目前去甲肾上腺素转运蛋白(NET)的晶体结构还未明确,本课题以2A65蛋白为模版,采用同源建模的手段得目标蛋白NET,并将其定义为受体蛋白。然后用ChemDraw绘图软件绘出目标化合物,优化其结构然后将其定义为小分子配体。运用autodock4.0软件将受体与设计的目标化合物进行对接,所得结果用于初步评价目标化合物的抗抑郁活性。3.采用小鼠强迫游泳实验,以蒸馏水为空白对照,氟西汀为阳性对照,目标化合物为实验组来探究目标化合物的抗抑郁活性。
【学位单位】：南华大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R914;R965
【部分图文】：

21图1 锁－钥模型( lock-key model)与诱导契合模型( induced fit model)1.4 抗抑郁应激模型1.4.1 小鼠强迫游泳实验(FST)FST 实验是将小鼠制造出类似于抑郁症患者的行为从而来评价抗抑郁药效果的实验。首先将小鼠放入一个盛水的不能逃脱的容器中游泳，刚开始小鼠反应激烈试图逃跑，一段时间后由于逃跑无望而放弃挣扎，产生了一个不动的状态，而小鼠的这种状态类似于抑郁症患者的抑郁状态。在此种状态下通过给于定量的抗抑郁药，可以明显减少此种类似于抑郁的不动状态的时间。该实验操作较为简单，成本较低，因此被广泛应用于抗抑郁药的初筛选选。1.4.2 小鼠悬尾实验（TST）TST实验是诱导小鼠行为改变的实验。将小鼠的尾端固定后使其倒悬于高处，使小鼠立即产生逃脱行为，一段时间后放弃挣扎，最后不动。小鼠在实验中产生的不动行为类似于精神抑郁状态。该试验也可用于筛选具有较好抗抑郁效果的药物，具有灵敏性高，操作时间短，试验简单等特点。1.5 研究内容及创新本课题在前期的工作基础上

4b 和受体对接 5b 和受体对接图 3.2 目标化合物与受体对接图Fig 3.2 The target compound docking with receptor如上图可知，4a 与受体的 Gln 34 ARG 30 PHE 253 TYR 100 LEU 25 ALA 319PHE 320 ILE 111 共 8 个氨基酸残基相互作用；5a 与受体的 VAL33 GLN34 ARG30PHE253 LEU29 PHE320 LEU25 ALA319TYR108 ILE111 共 10 个氨基酸残基相互作用；4b 与受体的 ASP404 PHE253 GLN34 LEU25 LEU29 PHE 320 ILE111 共 7 个氨基酸残基相互作用；5b 与受体的 GLN34 PHE253 ARG30 ALA319 LEU25 ASP404TYR107 TYR108 ILE 111 共 9 个氨基酸残基相互作用。目标化合物与受体相互作用的氨基酸残基数量越多，结合越稳定。因此可以初步判断目标化合物 5a 的抗抑郁活性最好。

实验方法与结果验前 24 h 将选取的已适应环境的实验小鼠放入装有 25 ℃蒸馏水游泳，5 min 后将小鼠取出后擦干放回笼中,实验前 12 h 禁食，自由小鼠随机分成 6 组，每组 10 只，分别设定为空白对照组（蒸馏水组（氟西汀），4a 给药组、4b 给药组、5a 给药组、 5b 给药组。n 按 20mg/kg 的剂量灌药。给药后的实验小鼠放入装有25 ℃蒸馏水的烧杯中使其强迫游泳，放弃挣扎时记录小鼠后4 min 内的累计不动时间（即小鼠后肢不动但身体却保持漂浮不动的累计时间）。
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本文编号：2839362