研究背景与目的硼替佐米(商品名为Velcade万珂)由日本武田和美国强生联合开发,于2003年5月获FDA批准用于治疗复发、难治性多发性骨髓瘤(MM),目前已在包括中国在内的83个国家上市。自上市以来,硼替佐米单药及同其他常规化疗药物组成的联合用药方案对初治、复发/难治的多发性骨髓瘤患者均取得了良好的疗效,故迅速成为多发性骨髓瘤一线化疗药物。然而,在临床应用中,我们发现以下问题:(1)以外周神经病变为主的不良反应。在硼替佐米的应用过程中,硼替佐米致外周神经病变(BIPN)被认为是最值得关切的不良反应,也被认为是最主要的剂量限制性因素,导致了12%的病人不得不降低剂量,5%-8%的病人不得不放弃使用硼替佐米;(2)严重的经济负担。一篇2017年发表在Blood杂志上的文章中提到:对于所有这些新研发成功的抗肿瘤药来说,其高昂的价格成为了制约其被广泛应用的一个重要因素。在许多国家,尤其是像中国这样的发展中国家,给患者、社会带来了巨大的经济压力。除此以外,硼替佐米的有效性和不良反应在不同患者中存在较大差异,因此,药物治疗方案的探索、不良反应的干预一直是研究者努力的方向,旨在提高患者依从性、药物治疗的有效性和安全性。硼替佐米的疗效水平是与其血浆暴露水平相关的。由于药物的血浆暴露水平很大程度上取决于其在体内的代谢过程,硼替佐米代谢失活主要由CYP3A4介导,根据其代谢特征,我们提出一个假设方案:通过联合使用CYP3A4抑制剂干预硼替佐米在体内的代谢过程,降低其使用剂量达到减少经济费用的目的。本课题组前期已经建立了硼替佐米体内血药浓度检测的高效液相联用串联质谱法(LC-MS/MS),并且基于药物相互作用原理初步探索了CYP3A4中等抑制剂红霉素对于硼替佐米体内代谢行为的影响,初步证实了我们的假设。但是,由于红霉素在多发性骨髓瘤患者中应用价值并不大,甚至存在引起继发感染的风险,中药五酯胶囊和独一味胶囊均被报道具有CYP3A抑制功效,因此,我们较为系统地考察了具有保肝活性的中药制剂五酯胶囊以及具有镇痛作用的中药制剂独一味胶囊对硼替佐米在大鼠体内的代谢行为影响,其中硼替佐米给药方式分为3种,包括单次静脉给药、多次静脉给药,以及单次皮下;五酯胶囊或独一味胶囊给药方式也分为3种,包括单次给药、多次给药、依照硼替佐米临床用药频率同步给药。实验方法与结果1.通过大鼠体内实验考察单次给予五酯胶囊或独一味胶囊对单次静脉注射硼替佐米代谢行为的影响。以公认的CYP3A4强效抑制剂酮康唑为阳性对照,以生理盐水作为阴性对照,探究五酯胶囊或独一味胶囊对硼替佐米的代谢行为影响。结果显示,酮康唑能够显著抑制硼替佐米的体内代谢过程,硼替佐米的AUC_(0→t)(ng·h/mL)水平提高了162.80%;五酯胶囊或独一味胶囊也发挥了抑制硼替佐米体内代谢的作用,硼替佐米在两组中的AUC_(0→t)水平分别提高了38.45%及137.9%(p0.05)。2.通过大鼠体内实验探究单次给予不同剂量(低、中、高)水平的五酯胶囊或独一味胶囊对单次静脉注射硼替佐米体内代谢行为的影响。在硼替佐米单次尾静脉给药中,分别采用不同剂量的五酯胶囊或独一味胶囊对大鼠进行灌胃预处理。结果显示,五酯胶囊或独一味胶囊在单次给药时常规剂量(五酯胶囊150 mg/kg,独一味胶囊100mg/kg)联合给药组硼替佐米的AUC_(0→t)(ng·h/mL)水平分别提高了38.45%及137.9%,均高于其他剂量水平的联合用药组,即发挥了最佳的抑制硼替佐米体内代谢作用(最优剂量),且服用剂量远小于发挥相同CYP3A抑制功效的红霉素所用剂量(1.25 g/次)。3.通过大鼠体内试验探究最优剂量下五酯胶囊或独一味胶囊多次给药(连续3或7日)后对单次静脉注射硼替佐米体内代谢行为的影响。在硼替佐米给药之前,我们用常规剂量五酯胶囊或独一味胶囊对实验大鼠进行了连续3或7日的持续给药。结果显示,五酯胶囊或独一味胶囊的连续预处理给药对硼替佐米的体内代谢过程的抑制作用并不显著,检测得硼替佐米的AUC_(0→t)水平并未有显著提高。4.我们依照硼替佐米推荐的给药频次:每周注射2次,连续注射2周(即在第1、4、8和11天注射)后停药10天(即从第12至第21天),通过大鼠体内实验考察最优剂量下五酯胶囊或独一味胶囊不同联合方式的给药方案中末次硼替佐米的代谢行为差异:(1)第1组:第1日仅给予五酯胶囊或独一味胶囊,第4日同时给予五酯胶囊/独一味胶囊及硼替佐米,考察五酯胶囊或独一味胶囊在经过3日的代谢后,对第4日联合用药后硼替佐米的体内代谢行为是否依旧存在影响;(2)第2组:第1,4日同时给予五酯胶囊或独一味胶囊及硼替佐米,考察再次联合用药后第4日硼替佐米的体内代谢行为是否受影响。结果显示,第1组大鼠服用五酯胶囊或独一味胶囊并经过3日的代谢后,第4日的联合用药后硼替佐米的体内代谢行为与单次联合用药组无显著差异;第2组,五酯胶囊或独一味胶囊与硼替佐米两次联合给药能明显抑制第4日大鼠体内硼替佐米的代谢,其中,五酯胶囊、独一味胶囊干预分别可以提高硼替佐米的AUC_(0→t)(ng·h/mL)达183.7%和251.1%。5.依照硼替佐米临床给药频次,考察合用五酯胶囊或独一味胶囊(即在第1日、第4日、第8日、第11日联合给药)对硼替佐米体内代谢行为的影响特点。结果显示,常规剂量的五酯胶囊或独一味胶囊在硼替佐米给药前半小时对大鼠灌胃处理,均能抑制硼替佐米的体内代谢过程。五酯胶囊干预组中,除了第1日联合给药提高硼替佐米的AUC_(0→t)(ng·h/mL)达33.34%外,其余处理组硼替佐米的体内AUC_(0→t)(ng·h/mL)增大幅度均超过70%;独一味胶囊干预组中,除了第1日联合给药提高硼替佐米的AUC_(0→t)(ng·h/mL)达137.9%外,其余处理组硼替佐米的体内AUC_(0→t)(ng·h/mL)增大幅度均超过200%。6.考察五酯胶囊或独一味胶囊对单次、静脉/皮下注射硼替佐米大鼠体内硼替佐米代谢行为的影响。结果显示,合用五酯胶囊组中,硼替佐米静脉、皮下注射给药后的AUC_(0→t)水平分别提高了38.45%和162.4%;合用独一味胶囊组中,硼替佐米静脉、皮下注射给药后的AUC_(0→t)水平分别提高了137.9%和230.1%。结论本课题首次发现并验证了五酯胶囊或独一味胶囊对硼替佐米大鼠体内代谢行为的抑制作用,但二者抑制硼替佐米的体内代谢的特点不全相同。其中,单次、不同剂量的五酯胶囊预处理给药对硼替佐米体内暴露水平的提高在所考察剂量范围内呈现剂量依赖关系,中剂量和高剂量组结果差异不大,在考虑临床剂量可行性的情况下,选定常规剂量150 mg/kg作为最优剂量;五酯胶囊最优剂量多次(连续3或7日)给药并不能提高硼替佐米体内暴露水平;五酯胶囊最优剂量按照硼替佐米给药频次,仅在硼替佐米给药前半小时合用,其对于硼替佐米的体内代谢有较为明显的抑制作用;五酯胶囊最佳剂量单次联合给药时,对硼替佐米皮下注射给药后的体内代谢抑制作用强于硼替佐米静脉注射给药后的结果。相对于其他剂量水平,独一味胶囊常规剂量(100 mg/kg)单次给药即可使得硼替佐米的体内暴露量水平呈现最高值,故该剂量选定作为最优剂量;独一味胶囊最优剂量多次(连续3或7日)给药后,并不能提高硼替佐米体内暴露水平;按照硼替佐米临床给药频次,独一味胶囊最佳剂量在硼替佐米给药前半小时预处理,能发挥较强的抑制硼替佐米体内代谢行为的作用,且该抑制作用影响强于采用同样给药方案的五酯胶囊;独一味胶囊最佳剂量单次联合给药时,对硼替佐米皮下注射给药后的体内代谢抑制作用强于硼替佐米静脉注射给药后的结果,且该抑制作用强于同样给药方案的五酯胶囊。综上,基于联合用药方式确实可以抑制硼替佐米的体内代谢达到减量增效的预期目标;在同样的给药方案中,由于独一味胶囊联合用药组硼替佐米体内暴露量均高于五酯胶囊联合用药组,且本课题组前期已经证实独一味胶囊对于大鼠的BIPN具有一定的保护作用,因此,独一味胶囊可能是目前对于硼替佐米用药剂量减量干预的最佳药物,其抑制硼替佐米代谢的作用机制值得进一步探索。
【学位单位】：中国人民解放军海军军医大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R965
【部分图文】：
期延长了 11 个月，BRD 方案组患者中位生存期长达 75 个月[7]；3、安全性高，可应用于肾功能不全甚至肾功能衰竭的患者，其疗效与肾功能正常患者相当，提示我们包含硼替佐米的治疗方案在某种程度上能够逆转患者的肾功能不全状态[8, 9]；4、以硼替佐米为基础的诱导治疗能够显著增加干细胞采集量，并且显著加快干细胞采集速度[10]。多项国际临床研究证明，含有硼替佐米的方案的疗效明显优于传统化疗方案，能够显著提高患者的完全缓解率、延长患者生存期、改善生存质量。硼替佐米是一种二肽硼酸衍生物，作为第一代可逆的蛋白酶体抑制剂，通过抑制蛋白酶体活性，使细胞内错误折叠蛋白累积，产生内质网应激来诱导肿瘤凋亡，其药效基团为硼酸结构。由于硼替佐米的主要作用基团为硼酸，其代谢产物不具备药理活性[11]，因此可认为硼替佐米经肝药酶代谢是其失活过程。硼替佐米的代谢方式为脱硼酸化作用，生成一对对映异构体后再进行进一步代谢[12]，主要由 CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、 CYP2D6、 CYP2C9 几个亚家族参与，代谢比例分别为 38.4%、 30.1%、10.5%、 7.1%、 1.2% （图 1）[11]。
图 3.1 大鼠体内 BTZ 联合常规剂量 DYW 单次给药后体内 BTZ 药时曲线。可知，当给予常规剂量的独一味胶囊后，其对于硼替佐米的药动学行为的影响：AUC0→t（ng·h/mL）水平提高了 106.7%（p＜0.05）。为此，我们一步考察独一味胶囊对 BTZ 药动学行为影响的特点。章实验设计思路如下：
五酯胶囊或独一味胶囊对硼替佐米体内代谢行为的影响实验结果及讨论实验结果采用已建立的 UHPLC-MS/MS 方法共测定了 36 只大鼠尾静脉给 BTZ 后其原型 个相应采血点的血药浓度，平均血药浓度-时间（C-t）曲线见图 3.2.1 及 3.2.2， DAS2.0 软件计算得到这些化合物各自相关的药动学参数，数据结果均以 Mea.D.表示，具体结果见表 3.3。
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