新型Kv7钾通道开放剂SCR抗癫痫作用研究

发布时间：2020-10-17 04:40

　　 目的:建立大鼠戊四唑(pentylenetetrazole,PTZ)点燃模型,研究新型Kv7钾通道开放剂SCR-2682和SCR-2692的抗癫痫作用及其对PTZ点燃大鼠脑电图(electroencephalogram,EEG)及学习记忆能力的影响,为开发新型抗癫痫药物提供实验依据。方法:1.Wistar雌性大鼠,隔日腹腔注射(injected intraperitoneally,i.p.)亚惊厥剂量的PTZ(35 mg/kg),建立PTZ点燃模型,癫痫发作行为的测定采用Ono分级标准。2.健康大鼠随机分为溶媒对照组、SCR-2682(0.4 mg/kg)组和SCR-2692(1.4 mg/kg)组,每日给药1次,连续给药7天,隔日i.p.PTZ 1次,观察SCR-2682和SCR-2692对PTZ点燃进程的影响。3.PTZ点燃大鼠随机分为溶媒对照组、瑞替加滨(retigabine,RTG,7.0 mg/kg)组、SCR-2682(0.2、0.4、0.8、1.2、1.6 mg/kg)组和SCR-2692(0.7、1.4、2.8、4.2、5.6 mg/kg)组,i.p.溶媒、RTG、SCR-2682和SCR-2692后,i.p.PTZ诱导癫痫发作,观察SCR-2682和SCR-2692对PTZ点燃发作的影响。4.大鼠随机分为正常对照组、溶媒对照组、RTG(7.0 mg/kg)组、SCR-2682(1.6mg/kg)组和SCR-2692(5.6 mg/kg)组,利用BW-200生理无线遥测系统记录分析大鼠脑电图,观察SCR-2682、SCR-2692对PTZ点燃大鼠脑电图的影响。5.大鼠随机分为正常对照组、溶媒对照组、RTG(7.0 mg/kg)组、SCR-2682(0.2、0.4、0.8、1.2、1.6 mg/kg)组和SCR-2692(0.7、1.4、2.8、4.2、5.6 mg/kg)组,利用Morris水迷宫实验,记录大鼠在60 s内的逃避潜伏期及穿越原平台区域的次数,观察SCR-2682和SCR-2692对PTZ点燃大鼠的学习记忆能力的影响。6.PTZ点燃大鼠随机分为溶媒对照组、RTG(7.0 mg/kg)组、SCR-2682(1.6 mg/kg)组和SCR-2692(5.6 mg/kg)组,i.p.溶媒、RTG、SCR-2682和SCR-2692,每日给药1次,连续给药7天。末次给药后分离获取海马组织,Western Blot实验观察各组大鼠KCNQ2蛋白表达水平的变化。结果:1.成功制备大鼠PTZ点燃模型,溶媒对照组在i.p.PTZ 6.2±3.1次后出现OnoⅤ-Ⅵ级反应,SCR-2682(0.4 mg/kg)、SCR-2692(1.4 mg/kg)分别在i.p.PTZ15.4±3.6、13.5±3.0次后才出现OnoⅤ-Ⅵ级反应,SCR-2682和SCR-2692可显著延缓PTZ点燃进程。SCR-2682(0.4-1.6 mg/kg)、SCR-2692(1.4-5.6 mg/kg)可剂量依赖性的抑制PTZ点燃发作,降低癫痫发作的Ono等级。2.PTZ点燃大鼠的脑电图明显异常,棘波频发,高频波(α、β)显著增多,波幅增高;SCR-2682(1.6 mg/kg)和SCR-2692(5.6 mg/kg)可显著改善PTZ点燃大鼠的异常脑电,棘波减少,低频波(δ、θ)显著增加,高频波明显减少。3.PTZ点燃大鼠逃避潜伏期显著延长,穿越原平台区域的次数明显减少,学习记忆能力降低;SCR-2682和SCR-2692可显著降低PTZ点燃大鼠的逃避潜伏期,增加穿越原平台区域的次数,两者均可提高PTZ点燃大鼠的学习记忆能力。4.SCR-2682和SCR-2692对PTZ点燃大鼠KCNQ2蛋白表达量无影响。结论:SCR可显著抑制PTZ点燃进程及点燃发作,改善PTZ点燃大鼠的异常脑电图,提高其学习记忆能力。上述研究结果提示新型Kv7钾通道开放剂SCR-2682和SCR-2692有可能成为新型抗癫痫药物。
【学位单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R965
【部分图文】：

12图 1 PTZ化学点燃不同阶段大鼠的行为表现注：A：点头或头部抽搐（Ⅰ级）；B：全身肌阵挛（Ⅱ级）；C：头部抽搐加前肢阵挛（Ⅲ级）；D：阵挛惊厥加后肢站立（Ⅳ级）；E：跌倒，全身强直-阵挛性惊厥（Ⅴ-Ⅵ级）

13图 2 SCR对PTZ点燃进程的抑制作用（_x ± s）注：A：SCR-2682 对PTZ点燃进程的抑制作用；B：SCR-2692 对PTZ点燃进程的抑制作用。SCR-2682 组和SCR-2692 组大鼠所需i.p. PTZ次数高于溶媒对照组，对PTZ点燃进程有抑制作用。溶媒对照组：n = 9，SCR-2682 组：n = 10，SCR-2692 组：n = 9，与溶媒对照组比较，*p < 0.05

图 3 SCR抑制PTZ点燃发作的时间-效应关系（_x ± s）：SCR-2682 组和SCR-2692 组大鼠给药后 30-60 min，癫痫发作等级降低，在 45 min，最低，为作用峰值时间，溶媒对照组：n = 6，RTG组：n = 7，SCR-2682 组：n = 7，SCR：n = 6，与溶媒对照组比较，*p < 0.05
【参考文献】

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本文编号：2844286