新型LPAR2激动剂的设计、合成及初步抗辐射活性评价

发布时间：2020-10-21 13:07

　　 生活中所说的辐射通常指的是电离辐射(Ionizing radiation),电离辐射拥有足够高的能量能引起物质的电离,包括高能电磁波X射线、?射线和常见的几种粒子辐射如?粒子、?粒子等。电离辐射直接作用于辐射敏感的生物大分子如核酸、蛋白质,或刺激机体产生过量的自由基间接损害生物体,从而诱导细胞、组织、器官和生命整体的损伤。抗辐射药(Anti-radiation drug)是指在辐射照射前或照射后早期应用,可减轻辐射对全身或局部造成的损伤,或有助于治疗和恢复的药物,主要分为天然来源和非天然来源的抗辐射药物。由于造成辐射损伤机制的复杂性和多样性,治疗辐射损伤的方案和药物也多种多样,但现有抗辐射药物仅对轻中度急性放射病有效,对中重度急性放射病缺少有效的防治药物,此外现有药物还存在毒副作用较大等问题,因此继续寻找高效、低毒的新型辐射防护剂和治疗剂是我们研究的主要方向。辐射损伤的修复与多种受体信号有关,其中溶血磷脂酸受体2(LPAR2)信号涉及细胞的存活、增殖和分化。本课题选择特异性LPAR2激动剂DBIBB作为先导化合物,进行一系列的结构优化改造,期望获得作用活性更好或相当且特异性的LPAR2激动剂,以获得更好的临床应用效果。目标化合物设计时保留尾部1,8-萘二甲酰亚胺或者简化为(E)-4-(丙-1-烯-1-基)苯酚;连接部保留疏水的四碳链状基团或以疏水的芳环进行替换;连接基团保留氨磺酰基或者以酰胺基替换;头部保留芳酸或在羧酸间位引入卤族元素或完全将头部的芳酸替换为链状羧酸。目标化合物的合成过程中,化合物I_1,I_7和II_1,II_7分别以1,8-萘二甲酰亚胺和(E)-4-(丙-1-烯-1-基)苯酚为原料经两步亲核取代、水解得到目标化合物分子;化合物I_2~I_6,II_6,I_8~I_(12),II_8~II_(12)分别以5-氯戊酸和4-氯甲基苯甲酸为起始原料经酰氯化、两步亲核取代反应、水解得到目标化合物分子;化合物II_2~II_5以反式茴香脑为起始原料经脱甲基、亲核取代成醚、水解、酰氯化、亲核取代最后水解得到目标化合物分子;目标化合物的结构均经~1H NMR和MS确证。本课题中,成功设计并合成了23个目标化合物I_2~I_(12)和II_1~II_(12),结构均未见文献报道,通过人脐静脉内皮细胞(HUVEC)体外抗辐射实验初步测定了目标化合物的抗辐射活性,结果表明化合物I_5,I_6和II_1具有较好的抗辐射活性,以期为此类化合物的结构改造提供实验基础。
【学位单位】：广东药科大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R914
【部分图文】：

广东药科大学硕士研究生学位论文类 LPAR2/EDG4 的 mRNA 在各种组织中如人睾丸、白细胞、前列胰腺和骨髓等[81-82]表达，但是在脑、心脏很少表达。AR2/EDG4 是一种多功能的 LPA 受体， LPAR2/EDG4 的激活可源三聚 G 蛋白偶联而在不同细胞中发挥多种生物学功能（图 1.3G i/o蛋白和 G q/11蛋白。激活 LPAR2 可以引发这些 G 蛋白下游号，诱导一系列细胞反应包括细胞存活、增殖和分化、细胞迁移

线粒体途径促进细胞凋亡的进展。但激活 LPAR2 后，LPAR2 的 C-末端 Siva-1 结合，并且该复合物从 GPCR 循环中退出，经历多聚泛素化并体中降解，从而在 DNA 损伤应答过程中下调 Siva-1 的促凋亡活性，A 损伤诱导的细胞凋亡[85]。在随后的研究中，我们确定 LPAR2 与另外IP6 和 Na+-H+交换调节因子 2（NHERF2）形成三元复合物，LPAR2 和 T们的最后三个 C-末端氨基酸中含有与 PSD-95，DlgA 和 ZO-1（PDZ）结构域相互作用的基序，NHERF2 在其 N 末端附近含有串联的 PDZ 结。我们发现带有 LIM 结构域的 TRIP6 物理结合 LPAR2 的 C311xxC30 基 TRIP6 的 PDZ 基序与 NHERF2 的 PDZ 结合结构域结合。NHERF2 同，留下额外的 PDZ 结合结构域可用于结合 LPAR2 的 S351TL PDZ 基序 刺激 GPCR 后，形成由 LPAR2 - TRIP6 - 2x（NHERF2）组成的三元复合促分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MEK） - 细胞外信号调1/2（ERK1 / 2）、磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）- 蛋白激酶 B（Akt）和核因F-κB）促存活途径的增强和持久激活（LPAR2 介导的抗凋亡效应）。L时形成三元复合物在化学抗性中起着独特的作用[86]。

广东药科大学硕士研究生学位论文第二章 目标化合物的设计与合成 目标化合物的设计图 2.1 展示了 DBIBB 在 LPAR2 结构的药效团模型[93]，其包含三个特征（头部），疏水（连接部）和芳族（尾部）。模型还显示 DBIBB 停留袋中其附近具有关键相互作用的残基。R3.28 是与 LPA 磷酸盐相互作用EDG 家族 LPA 受体中的保守残基，缺乏这种相互作用消除了与任一种配，Q3.29 确定 LPA 的特异性，W5.41，F6.44 和 W6.48 残基使得与尾部的作用对于激活和效力是重要的。
【参考文献】

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本文编号：2850154